Terapia wziewna NO w dużych dawkach w zapobieganiu NP po operacji kardiochirurgicznej w ramach CPB

Szpitalne zapalenie płuc po operacji serca z bajpasem krążeniowo-płucnym. Szpitalne zapalenie płuc (NP) jest jednym z najczęstszych powikłań kardiochirurgii z bajpasem krążeniowo-oddechowym (CPB), jego częstość według różnych źródeł waha się od 2 do 10%. Powikłaniu temu towarzyszy większa śmiertelność (0,7-4% u chorych bez zapalenia płuc vs 25,1-28,2% u chorych z zapaleniem płuc), wydłużenie pobytu w szpitalu i zwiększone koszty ekonomiczne. W retrospektywnej analizie historii chorób pacjentów operowanych metodą CPB za lata 2020, 2021 i 2022 zidentyfikowano 3 główne czynniki ryzyka rozwoju NP w okresie pooperacyjnym: czas CPB ≥ 96 minut, czas trwania wentylacji mechanicznej ≥ 14 godzin, oraz obecność migotania przedsionków (AF) przed operacją. CHARAKTER BADANIA W odniesieniu do procedur medycznych badanie to ma charakter obserwacyjny. Badanie i leczenie pacjentów będzie prowadzone zgodnie z zatwierdzonymi standardami opieki medycznej w zakresie poszczególnych chorób. W ramach tego badania nie będą przeprowadzane eksperymentalne ani niezarejestrowane (niedopuszczone do stosowania) procedury medyczne lub diagnostyczne na terytorium Federacji Rosyjskiej. TYP BADANIA Badanie jednoośrodkowe, prospektywne, z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane, w grupach równoległych. CELE BADANIA GŁÓWNY CEL BADANIA Sprawdzenie hipotezy, że wdychanie NO 200 ppm zapobiega rozwojowi NP u pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych w ramach CPB oraz pozytywnie wpływa na stan strukturalny i funkcjonalny oddychania zewnętrznego.

DODATKOWE CELE BADANIA

1. Sprawdzenie hipotezy, że inhalacja NO 200 ppm dwa razy dziennie przez 30 minut przez 5 dni jest bezpieczna dla pacjentów.
2. Sprawdzenie hipotezy, że profilaktyczna inhalacja NO 200 ppm dwa razy dziennie przez 30 minut wydłuża czas trwania objawów szpitalnego zapalenia płuc (w przypadku jego rozwoju) po operacjach kardiochirurgicznych w ramach CPB.
3. Sprawdzenie hipotezy, że profilaktyczna inhalacja NO 200 ppm dwa razy dziennie przez 30 minut skraca czas ustąpienia NP (w przypadku jej rozwoju) po operacjach kardiochirurgicznych w ramach CPB.
4. Ocena różnic w czynności płuc według testu 6-minutowego marszu (6MWT), spirometrii i ergospirometrii oraz ich dynamiki w grupie głównej i kontrolnej.
5. Ocena obrazu morfologicznego płuc i ich dynamiki na podstawie badania ultrasonograficznego płuc w grupie głównej i kontrolnej.
6. Porównanie poziomu reagentów ostrej fazy i ich dynamiki w grupie głównej i kontrolnej.
7. Porównanie stężeń białek powierzchniowo czynnych SP-D i sRAGE w osoczu oraz ich dynamiki w grupie głównej i kontrolnej.

UZASADNIENIE RANDOMIZACJI Obecnie nie ma przekonujących dowodów na korzyści lub szkody wynikające ze stosowania wziewnego NO w ramach profilaktyki NP po operacjach kardiochirurgicznych z użyciem CPB. Zatem nie ma powodu sądzić, że randomizacja do grup badawczych stwarza dodatkowe ryzyko/korzyści dla pacjentów. Niezależnie jednak od wyników randomizacji, decyzja o możliwości profilaktycznego wdychania NO po operacji kardiochirurgicznej w każdym przypadku będzie podejmowana przez specjalną komisję lekarską złożoną z kardiochirurga, anestezjologa i kardiologa, niezwłocznie po zakwalifikowaniu pacjenta do Kliniki badanie.

RANDOMIZACJA PACJENTÓW Pacjenci kwalifikujący się do tego badania zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej (grupa NO) i grupy kontrolnej w stosunku 1:1 zgodnie z sekwencją randomizacji wygenerowaną przez program komputerowy z liczbami losowymi przez 80 osób w każdej grupie. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo natychmiast po badaniu przesiewowym i podpisaniu świadomej zgody. Pacjenci w obu grupach nie otrzymają NO poza protokołem badania do czasu wypisania ze szpitala. Randomizacja pacjentów zostanie przeprowadzona przez niezaślepionego badacza dostarczania NO, który nie jest zaangażowany w kliniczne leczenie pacjenta i ocenę wyników leczenia. Pacjenci w grupie interwencyjnej będą otrzymywać wziewną terapię NO w dawce 200 ppm 2 razy dziennie przez 5 dni lub do czasu wykrycia zapalenia płuc. W grupie kontrolnej zamiast wziewnej terapii NO pacjenci zostaną poddani „leczeniu pozorowanemu”: podczas interwencji zostanie zastosowany podobny sprzęt i protokół obserwacji jak w grupie głównej, z tym że NO nie będzie dodawany do dostarczanej mieszaniny gazowej. ZAŚLEPANIE Systemy zasilania gazem będą wyglądać tak samo dla pacjentów zarówno z grupy NO, jak i grupy kontrolnej. Pacjenci, lekarze prowadzący, badacze i inni specjaliści zaangażowani w interpretację wyników nie będą świadomi charakteru terapii aż do zakończenia badania. Lekarz prowadzący badanie odpowiedzialny za dostawę i monitorowanie badanego gazu pozostanie niezaślepiony i będzie odpowiedzialny za zaślepianie systemów dostarczania gazu, monitorowanie i zabezpieczanie dostawy oraz utrzymywanie kodów randomizacyjnych. Kody losowe zostaną zapieczętowane w nieprzezroczystych kopertach z kolejnymi numerami. Kolejne numery kopert będą służyć jako numery randomizacji, które zostaną zapisane w formularzu raportu przypadku pacjenta (CRF) i wykorzystane w razie potrzeby, na przykład w celu leczenia powikłań. SCHEMAT DAWKOWANIA I CZAS TRWANIA LECZENIA Przy wyborze dawki i czasu ekspozycji na NO lekarze powinni kierować się 2 podstawowymi zasadami:

1. Stosowana dawka NO i czas jego ekspozycji muszą być bezpieczne dla pacjentów;
2. Stosowana dawka NO i czas jego ekspozycji muszą być wystarczające, aby zapewnić potencjalne skutki zapobiegawcze. Nie opracowano obecnie wytycznych dotyczących dawkowania NO w profilaktyce zapalenia płuc po operacjach kardiochirurgicznych z użyciem CPB, jednakże istnieją obszerne dane z badań eksperymentalnych i klinicznych wskazujące na potencjalną skuteczność gazu o stężeniu 200 ppm i czasie ekspozycji 30 minut, co zostaną wdrożone w badaniu. Bezpieczeństwo stosowania NO u ludzi w dawkach 160-200 ppm przez 15-30 minut 2 do 5 razy dziennie zostało wykazane w szeregu badań klinicznych, w tym u kobiet w ciąży i noworodków. Wykazano brak toksycznego działania NO w dawce 200 ppm na hodowane fibroblasty skóry, monocyty, makrofagi i nabłonek płuc. Większość badaczy podkreśla skuteczność przerywanej, wielokrotnej terapii NO w dużych dawkach (160-200 ppm), przy średnim czasie trwania każdej inhalacji wynoszącym 30 minut. BRAK PORODU Po przeprowadzeniu badania przesiewowego i podpisaniu świadomej zgody pacjentki zostaną losowo przydzielone do jednej z grup badawczych: grupy kontrolnej z leczeniem pozorowanym oraz grupy badawczej, w której uczestnicy będą otrzymywać inhalację NO 200 ppm przez 30 minut dwa razy dziennie przez 5 dni po ekstubacji i przeniesieniu z oddziału intensywnej terapii. ŻADNA dostawa nie będzie realizowana w obwodzie półotwartym. Źródłem NO jest certyfikowane urządzenie, które bezpośrednio podczas terapii syntetyzuje NO z powietrza atmosferycznego metodą syntezy plazmowo-chemicznej. Linia zasilająca badany gaz jest wbudowana w linię zasilającą gaz nośny (powietrze atmosferyczne), którego przepływ zapewnia sprężarka o maksymalnym przepływie 18 l/min z możliwością regulacji. Przepływ gazu nośnego i szybkość syntezy NO zostaną dostosowane automatycznie, tak aby stężenie NO osiągnęło maksymalnie 200 ppm. Następnie mieszanina gazów trafia do 3-litrowego worka zbiorczego, skąd pacjent aktywnie ją wdycha. Aby oddzielić część wdechową i wydechową, w obwodzie znajdują się zawory wdechowe i wydechowe. Aby zapewnić szczelne połączenie obwodu i dróg oddechowych pacjenta, stosowane będą maski anestezjologiczne z poduszką powietrzną o odpowiednim rozmiarze. Gaz jest pobierany w sposób ciągły z bliższego końca części wdechowej obwodu w celu określenia w nim stężenia NO i NO2. Poziom MetHb podczas wdychania NO będzie szacowany w sposób ciągły przy użyciu obwodowego pulsoksymetru z funkcją frakcyjnej saturacji. Podczas terapii NO poziom MetHb będzie utrzymywany na poziomie <5%. NO ulega reakcji chemicznej, tworząc NO2, który jest niezwykle toksycznym gazem i może powodować zapalenie dróg oddechowych i uszkodzenie tkanki płuc. Badanie to reguluje kontrolę i utrzymanie poziomu wdychanego NO2 poniżej 3 ppm. Podczas terapii NO funkcje życiowe i bezpieczeństwo zostaną ocenione bezpośrednio przed rozpoczęciem sesji, po 15 minutach NO i po jej zakończeniu (tętno, ciśnienie krwi, częstość oddechów, nasycenie tlenem, MetHb). Ponadto, w ramach eksploracyjnego badania punktu końcowego, stężenie NO w wydychanym powietrzu będzie mierzone bezpośrednio przed i po inhalacji, 10 i 20 minut po zakończeniu inhalacji. Pacjenci z grupy kontrolnej zostaną poddani leczeniu pozorowanemu, którego algorytm działania jest podobny do inhalacji w grupie głównej, z tą różnicą, że do mieszaniny gazów nie będzie dodawany NO. PODSUMOWANIE ZNANYCH I POTENCJALNYCH RYZYK ORAZ KORZYŚCI NIETERAPII NO ulega reakcji chemicznej, w wyniku której powstaje NO2. NO2 jest niezwykle toksycznym gazem, który może powodować zapalenie dróg oddechowych i uszkodzenie tkanki płuc. Obecnie stosowane protokoły wymagają, aby podczas terapii NO poziom wdychanego NO2 utrzymywał się na poziomie poniżej 3 ppm. Szybkość powstawania NO2 zależy od stężenia NO i O2 we wdychanej mieszaninie gaz-powietrze. Fakt ten jest istotny: należy unikać źródeł o wysokim stężeniu NO; NO i frakcję wdechową O2 (FiO2) należy stosować w minimalnych, klinicznie akceptowalnych dawkach. Podczas testów laboratoryjnych układu podawania stężenie NO2 nie przekroczyło 3 ppm przy podaniu 200 ppm NO na tle FiO2 = 100% (ze względu na zastosowanie sorbentu chemicznego), jednakże minimalna wystarczająca frakcja wdechowa O2 będzie należy wykorzystać podczas prowadzenia badania. NO utlenia hemoglobinę (Hb) (Fe+2) do (MetHb) (Fe+3), która nie jest w stanie transportować i uwalniać tlenu do tkanki, co może powodować niedotlenienie tkanek. Sinicę obserwuje się, gdy poziom MetHb zbliża się do 15–20%. Instytucjonalna Komisja Rewizyjna tego badania zaleciła monitorowanie i utrzymywanie poziomów MetHb poniżej 5% całkowitego stężenia hemoglobiny. Poziom MetHb będzie stale monitorowany za pomocą obwodowego pulsoksymetru z możliwością pomiaru frakcyjnego nasycenia (nieinwazyjna pulsoksymetria). Jeśli poziom MetHb przekroczy 5% całkowitego stężenia Hb, dostarczanie NO zostanie zatrzymane. Wzrost poziomu MetHb > 30% jako krytyczny przypadek w badaniu wymaga dożylnego podania błękitu metylenowego w stężeniu 0,1-0,2 ml/kg 1% roztworu (1-2 mg/kg). Po zrekrutowaniu połowy pacjentów i przeprowadzeniu wstępnej analizy statystycznej zostanie przedstawiony raport dotyczący możliwych powikłań związanych z potencjalnie negatywnym działaniem NO. OKRES OBSERWACJI Monitorowanie pacjentów i rejestracja danych z badań będzie prowadzone do chwili wypisu ze szpitala. Przewidywana długość pobytu w szpitalu po niepowikłanej operacji kardiochirurgicznej wyniesie około 2 tygodni. Jeżeli w okresie okołooperacyjnym wystąpią powikłania, pacjenci będą monitorowani do czasu ustąpienia/stabilizacji zdarzenia. ZAKOŃCZENIE LUB ZAWIESZENIE BADANIA KLINICZNEGO Badanie zostanie zakończone z inicjatywy sponsora badania, jeżeli na podstawie wyników analizy okresowej lub bieżącego monitorowania ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w grupie terapii NO klinicznie lub statystycznie znacząco przekroczy podobne ryzyko w grupie kontrolnej..

Indywidualny udział pacjenta w badaniu zostanie zakończony przedwcześnie, zgodnie z następującymi kryteriami:

1. Decyzja pacjenta (cofnięcie świadomej zgody).
2. Podwyższony MetHb > 5% poziomu hemoglobiny;
3. Wzrost poziomu NO2 > 3 ppm;
4. Nietolerancja proponowanej metody terapii.