Hoge dosis geïnhaleerde NO-therapie ter preventie van NP na hartchirurgie onder CPB

NOSOCOMIALE PNEUMONIE NA HARTCHIRURGIE MET CADIO-ULMONAIRE BYPASS. Nosocomiale pneumonie (NP) is een van de meest voorkomende complicaties van hartchirurgie met cardiopulmonale bypass (CPB). De frequentie ervan varieert volgens verschillende bronnen van 2 tot 10%. Deze complicatie gaat gepaard met een hogere mortaliteit (0,7-4% bij patiënten zonder longontsteking vs. 25,1-28,2% bij patiënten met longontsteking), verlengd verblijf in het ziekenhuis en hogere economische kosten. In de retrospectieve analyse van de medische geschiedenis van patiënten die in 2020, 2021 en 2022 aan CPB zijn geopereerd, zijn drie belangrijke risicofactoren voor de ontwikkeling van NP in de postoperatieve periode geïdentificeerd: tijd van CPB ≥ 96 minuten, duur van mechanische beademing ≥ 14 uur, en de aanwezigheid van atriale fibrillatie (AF) vóór de operatie. AARD VAN HET ONDERZOEK Wat medische procedures betreft, is dit onderzoek observationeel. Het onderzoek en de behandeling van patiënten zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de goedgekeurde normen voor medische zorg voor de respectieve ziekten. In dit onderzoek zullen geen experimentele of niet-geregistreerde (niet goedgekeurd voor gebruik) medische of diagnostische procedures op het grondgebied van de Russische Federatie worden uitgevoerd. STUDIETYPE Single-center, prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde, parallelle groepsstudie. DOELSTELLINGEN VAN HET ONDERZOEK PRIMAIRE DOELSTELLING VAN HET ONDERZOEK Het testen van de hypothese dat inhalatie van NO 200 ppm de ontwikkeling van NP voorkomt bij patiënten na een hartoperatie onder CPB en een positief effect heeft op de structurele en functionele toestand van de externe ademhaling.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN VAN DE STUDIE

1. Om de hypothese te testen dat inhalatie van NO 200 ppm tweemaal daags gedurende 30 minuten gedurende 5 dagen veilig is voor patiënten.
2. Om de hypothese te testen dat profylactische inhalatie van NO 200 ppm tweemaal daags gedurende 30 minuten de duur van de manifestatie van nosocomiale pneumonie (in het geval van de ontwikkeling ervan) na hartchirurgie onder CPB verlengt.
3. Om de hypothese te testen dat profylactische inhalatie van NO 200 ppm tweemaal daags gedurende 30 minuten de tijd voor het oplossen van NP (in het geval van de ontwikkeling ervan) na een hartoperatie onder CPB verkort.
4. Beoordelen van de verschillen in longfunctie volgens de 6 minuten looptest (6MWT), spirometrie en ergospirometrie en hun dynamiek in de hoofd- en controlegroep.
5. Het morfologische beeld van de longen en de dynamiek ervan beoordelen aan de hand van longechografie in de hoofd- en controlegroepen.
6. Om het niveau van acute fase-reactanten en hun dynamiek in de hoofd- en controlegroepen te vergelijken.
7. Om plasmaniveaus van oppervlakteactieve eiwitten SP-D en sRAGE en hun dynamiek in de hoofd- en controlegroepen te vergelijken.

RATIONALE VOOR RANDOMISATIE Er is momenteel geen overtuigend bewijs van de voordelen of nadelen van NO-inhalatie als onderdeel van de preventie van NP na een hartoperatie met CPB. Er is dus geen reden om aan te nemen dat randomisatie in onderzoeksgroepen extra risico's/voordelen voor patiënten met zich meebrengt. Niettemin zal, ongeacht de resultaten van de randomisatie, de beslissing over de mogelijkheid van profylactische NO-inhalatie na een hartoperatie in elk geval worden genomen door een speciale medische commissie bestaande uit een hartchirurg, een anesthesioloog en een cardioloog, onmiddellijk nadat de patiënt is ingeschreven voor het onderzoek. studie.

RANDOMISATIE VAN PATIËNTEN Patiënten die in aanmerking komen voor dit onderzoek worden gerandomiseerd naar de interventiegroep (NO-groep) en de controlegroep in een verhouding van 1:1 volgens de randomisatievolgorde gegenereerd door een computerprogramma met willekeurige getallen van 80 mensen in elke groep. Patiënten worden onmiddellijk na screening en ondertekening van de geïnformeerde toestemming gerandomiseerd. Patiënten in beide groepen zullen buiten het onderzoeksprotocol geen NO krijgen totdat zij uit het ziekenhuis worden ontslagen. De randomisatie van de patiënt zal worden uitgevoerd door een niet-geblindeerde NO-toedieningsonderzoeker die niet betrokken is bij de klinische behandeling van de patiënt en de evaluatie van de behandelresultaten. Patiënten in de interventiegroep krijgen geïnhaleerde NO-therapie in een dosis van 200 ppm tweemaal daags gedurende 5 dagen of totdat longontsteking wordt gedetecteerd. In de controlegroep krijgen patiënten in plaats van geïnhaleerde NO-therapie een "schijnbehandeling": tijdens de interventie wordt een soortgelijke apparatuur en observatieprotocol gebruikt als in de hoofdgroep, maar er wordt geen NO aan het geleverde gasmengsel toegevoegd. VERBLINDING De gastoevoersystemen zullen er hetzelfde uitzien voor patiënten van zowel de NO-groep als de Controlegroep. Patiënten, behandelende artsen, onderzoekers en andere professionals die betrokken zijn bij de interpretatie van de resultaten zullen zich pas aan het einde van het onderzoek bewust zijn van de aard van de therapie. De onderzoekende arts die verantwoordelijk is voor de levering en monitoring van het onderzochte gas blijft ongeblindeerd en is verantwoordelijk voor het blinderen van de gasleveringssystemen, het monitoren en beveiligen van de levering en het bijhouden van de randomisatiecodes. Randomisatiecodes worden verzegeld in opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige enveloppen. De opeenvolgende envelopnummers zullen dienen als randomisatienummers die zullen worden vastgelegd in het patiëntrapportformulier (CRF) en indien nodig zullen worden gebruikt, bijvoorbeeld om complicaties te behandelen. DOSERINGSREGIMEN EN DUUR VAN DE THERAPIE Bij het kiezen van de dosis en het tijdstip van NO-blootstelling moeten artsen zich laten leiden door 2 basisprincipes:

1. De gebruikte dosis NO en de blootstellingstijd ervan moeten veilig zijn voor patiënten;
2. De gebruikte dosis NO en de blootstellingstijd ervan moeten voldoende zijn om potentiële preventieve effecten te bewerkstelligen. Er zijn momenteel geen doseringsrichtlijnen voor de preventie van longontsteking na hartchirurgie met CPB ontwikkeld. Er zijn echter uitgebreide gegevens uit experimentele en klinische onderzoeken die wijzen op de potentiële werkzaamheid van een gasconcentratie van 200 ppm en een blootstellingstijd van 30 minuten, die zal in het onderzoek worden geïmplementeerd. De veiligheid van het gebruik van NO voor mensen in doses van 160-200 ppm gedurende 15-30 minuten, 2 tot 5 keer per dag, is aangetoond in een aantal klinische onderzoeken, onder meer bij zwangere vrouwen en pasgeborenen. De afwezigheid van toxische effecten van NO bij een dosis van 200 ppm is bewezen op gekweekte huidfibroblasten, monocyten, macrofagen en longepitheel. De meeste onderzoekers benadrukken de werkzaamheid van intermitterende NO-therapie met meerdere hoge doses (160-200 ppm) met een gemiddelde duur van elke inhalatie van 30 minuten. GEEN LEVERING Na screening en ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden patiënten gerandomiseerd in een van de onderzoeksgroepen: een controlegroep met schijnbehandeling en een onderzoeksgroep, waarin de deelnemers gedurende 30 minuten tweemaal daags gedurende 30 minuten een inhalatie van NO 200 ppm krijgen. dagen na extubatie en overdracht van de intensive care. Er vindt GEEN levering plaats via een semi-open circuit. De bron van NO is het gecertificeerde apparaat, dat NO uit de atmosferische lucht synthetiseert met behulp van de methode van plasma-chemische synthese, direct tijdens de therapie. De toevoerleiding voor het onderzochte gas is ingebouwd in de toevoerleiding voor het draaggas (atmosferische lucht), waarvan de stroom wordt verzorgd door een regelbare compressor met een maximale stroom van 18 l/min. De draaggasstroom en de NO-synthesesnelheid worden automatisch aangepast, zodat de NO-concentratie maximaal 200 ppm bedraagt. Vervolgens komt het gasmengsel in een reservoirzak van 3 liter, van waaruit de patiënt het actief inademt. Om de inademings- en uitademingsdelen van elkaar te scheiden, zijn er in- en uitademkleppen in het circuit aangebracht. Om een ​​luchtdichte afsluiting te creëren tussen het circuit en de luchtwegen van de patiënt, worden luchtkussenanesthesiemaskers van het juiste formaat gebruikt. Er wordt continu gas bemonsterd vanaf het proximale uiteinde van het inademingsgedeelte van het circuit om de concentratie NO en NO2 daarin te bepalen. MetHb-niveaus tijdens NO-inhalatie zullen continu worden geschat met behulp van een perifere pulsoximeter met fractionele verzadigingsmogelijkheid. Tijdens NO-therapie worden de MetHb-niveaus op <5% gehouden. NO ondergaat een chemische reactie om NO2 te vormen, een uiterst giftig gas dat luchtwegontsteking en longweefselletsel kan veroorzaken. Deze studie reguleert de controle en het behoud van geïnhaleerde NO2-niveaus onder 3 ppm. Tijdens NO-therapie worden vitale functies en veiligheid onmiddellijk vóór aanvang van de sessie, na 15 minuten NO en na voltooiing ervan beoordeeld (hartslag, bloeddruk, ademhalingsfrequentie, zuurstofverzadiging, MetHb). Bovendien zullen, als onderdeel van het verkennende eindpuntonderzoek, de uitgeademde NO-niveaus worden gemeten onmiddellijk vóór en na de inhalatie, 10 en 20 minuten na het einde van de inhalatie. Patiënten uit de controlegroep zullen een schijnbehandeling ondergaan, waarvan het algoritme vergelijkbaar is met het inhaleren in de hoofdgroep, maar er wordt geen NO aan het gasmengsel toegevoegd. SAMENVATTING VAN BEKENDE EN POTENTIËLE RISICO'S EN VOORDELEN VAN GEEN THERAPIE NO ondergaat een chemische reactie om NO2 te vormen. NO2 is een uiterst giftig gas dat luchtwegontsteking en longweefselletsel kan veroorzaken. De huidige protocollen vereisen dat het geïnhaleerde NO2-niveau tijdens NO-therapie onder de 3 ppm moet worden gehouden. De snelheid van NO2-vorming hangt af van de concentratie NO en O2 in het ingeademde gas-luchtmengsel. Dit feit is belangrijk: bronnen met hoge concentraties NO moeten worden vermeden; NO en de inspiratoire fractie van O2 (FiO2) moeten worden gebruikt in de minimaal klinisch aanvaardbare doses. Tijdens benchtests van het toedieningssysteem kwam de NO2-concentratie niet boven de 3 ppm wanneer 200 ppm NO werd toegevoerd tegen de achtergrond van FiO2 = 100% (vanwege het gebruik van een chemisch sorptiemiddel). De minimaal voldoende inspiratoire fractie O2 zal echter gebruikt worden bij het uitvoeren van het onderzoek. NO oxideert hemoglobine (Hb) (Fe+2) tot (MetHb) (Fe+3), dat niet in staat is zuurstof in het weefsel te transporteren en af ​​te geven en als gevolg daarvan weefselhypoxie kan veroorzaken. Cyanose wordt waargenomen wanneer de MetHb-waarden de 15-20% benaderen. De Institutional Review Board voor dit onderzoek adviseerde het monitoren en handhaven van de MetHb-waarden onder de 5% van de totale hemoglobineconcentratie. De MetHb-niveaus zullen continu worden gecontroleerd met behulp van een perifere pulsoximeter met de mogelijkheid om fractionele saturatie te meten (niet-invasieve pulsco-oximetrie). Als de MetHb-niveaus hoger zijn dan 5% van de totale Hb-concentratie, wordt de NO-toediening gestopt. Een stijging van de MetHb-waarden > 30% als kritisch incident in het onderzoek vereist intraveneuze toediening van methyleenblauw in 0,1-0,2 ml/kg 1% oplossing (1-2 mg/kg). Nadat de helft van de patiënten is gerekruteerd en de voorlopige statistische analyse is voltooid, zal er een rapport worden ingediend over mogelijke complicaties die verband houden met de potentieel negatieve effecten van NO. OBSERVATIEPERIODE Het monitoren van patiënten en het registreren van onderzoeksgegevens zal plaatsvinden tot ontslag uit het ziekenhuis. De verwachte opnameduur na een ongecompliceerde hartoperatie bedraagt ​​ongeveer 2 weken. Als er complicaties optreden tijdens de perioperatieve periode, zullen de patiënten worden gecontroleerd totdat de gebeurtenis verdwijnt/stabiliseert. BEËINDIGING OF OPSCHORTING VAN HET KLINISCHE ONDERZOEK Het onderzoek zal worden beëindigd op initiatief van de sponsor van het onderzoek als, op basis van de resultaten van een tussentijdse analyse of huidige monitoring, het risico op ongunstige uitkomsten in de groep die geen therapie krijgt klinisch of statistisch significant groter is dan de vergelijkbaar risico in de controlegroep.

De deelname van individuele patiënten aan het onderzoek wordt voortijdig beëindigd in overeenstemming met de volgende criteria:

1. Beslissing van de patiënt (intrekking van geïnformeerde toestemming).
2. Verhoogd MetHb> 5% van het hemoglobineniveau;
3. Verhoging van het NO2-niveau> 3 ppm;
4. Intolerantie voor de voorgestelde therapievorm.