Hochdosierte inhalative NO-Therapie zur Vorbeugung von NP nach Herzoperationen unter CPB

NOSOKOMIALE PNEUMONIE NACH HERZCHIRURGIE MIT KADIOPULMONÄREM BYPASS. Nosokomiale Pneumonie (NP) ist eine der häufigsten Komplikationen bei Herzoperationen mit kardiopulmonalem Bypass (CPB), ihre Häufigkeit liegt laut verschiedenen Quellen zwischen 2 und 10 %. Diese Komplikation geht mit einer höheren Mortalität (0,7–4 % bei Patienten ohne Lungenentzündung gegenüber 25,1–28,2 % bei Patienten mit Lungenentzündung), einem längeren Krankenhausaufenthalt und höheren wirtschaftlichen Kosten einher. In der retrospektiven Analyse der Krankengeschichten von Patienten, die mit CPB operiert wurden, für die Jahre 2020, 2021 und 2022 wurden drei Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von NP in der postoperativen Phase identifiziert: Dauer der CPB ≥ 96 Minuten, Dauer der mechanischen Beatmung ≥ 14 Stunden, und das Vorhandensein von Vorhofflimmern (AF) vor der Operation. NATUR DER STUDIE In Bezug auf medizinische Verfahren handelt es sich bei dieser Studie um eine Beobachtungsstudie. Die Untersuchung und Behandlung der Patienten erfolgt nach den anerkannten Standards der medizinischen Versorgung für die jeweiligen Erkrankungen. Im Rahmen dieser Studie werden keine experimentellen oder nicht registrierten (nicht zur Verwendung zugelassenen) medizinischen oder diagnostischen Verfahren auf dem Territorium der Russischen Föderation durchgeführt. STUDIENART Einzelzentrische, prospektive, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Parallelgruppenstudie. STUDIENZIELE HAUPTZIEL DER STUDIE Prüfung der Hypothese, dass die Inhalation von NO 200 ppm die Entwicklung von NP bei Patienten nach Herzoperationen unter CPB verhindert und einen positiven Einfluss auf den strukturellen und funktionellen Zustand der äußeren Atmung hat.

SEKUNDÄRE ZIELE DER STUDIE

1. Um die Hypothese zu testen, dass die Inhalation von NO 200 ppm zweimal täglich für 30 Minuten über 5 Tage für Patienten sicher ist.
2. Um die Hypothese zu testen, dass die prophylaktische Inhalation von NO 200 ppm zweimal täglich für 30 Minuten die Dauer der Manifestation einer nosokomialen Pneumonie (im Falle ihrer Entwicklung) nach einer Herzoperation unter CPB verlängert.
3. Um die Hypothese zu testen, dass die prophylaktische Inhalation von NO 200 ppm zweimal täglich für 30 Minuten die Zeit bis zur Auflösung von NP (im Falle seiner Entwicklung) nach einer Herzoperation unter CPB verkürzt.
4. Beurteilung der Unterschiede in der Lungenfunktion anhand des 6-Minuten-Gehtests (6MWT), der Spirometrie und der Ergospirometrie sowie deren Dynamik in der Haupt- und Kontrollgruppe.
5. Beurteilung des morphologischen Bildes der Lunge und ihrer Dynamik anhand des Lungenultraschalls in der Haupt- und Kontrollgruppe.
6. Vergleich des Niveaus der Akute-Phase-Reaktanten und ihrer Dynamik in der Haupt- und Kontrollgruppe.
7. Vergleich der Plasmaspiegel der Tensidproteine ​​SP-D und sRAGE und ihrer Dynamik in der Haupt- und Kontrollgruppe.

BEGRÜNDUNG FÜR DIE RANDOMISIERUNG Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für den Nutzen oder Schaden der NO-Inhalation als Teil der NP-Prävention nach Herzoperationen mit CPB. Daher gibt es keinen Grund zu der Annahme, dass die Randomisierung in Studiengruppen zusätzliche Risiken/Nutzen für die Patienten mit sich bringt. Dennoch wird unabhängig von den Ergebnissen der Randomisierung die Entscheidung über die Möglichkeit einer prophylaktischen NO-Inhalation nach einer Herzoperation im Einzelfall von einer speziellen medizinischen Kommission, bestehend aus einem Herzchirurgen, einem Anästhesisten und einem Kardiologen, unmittelbar nach der Aufnahme des Patienten getroffen Studie.

PATIENTEN-RANDOMISIERUNG Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, werden im Verhältnis 1:1 gemäß der von einem Computerprogramm mit Zufallszahlen von 80 Personen in jeder Gruppe generierten Randomisierungssequenz in die Interventionsgruppe (NO-Gruppe) und die Kontrollgruppe randomisiert. Die Patienten werden unmittelbar nach dem Screening und der Unterzeichnung der Einverständniserklärung randomisiert. Patienten in beiden Gruppen erhalten außerhalb des Studienprotokolls kein NO, bis sie aus dem Krankenhaus entlassen werden. Die Patientenrandomisierung wird von einem nicht verblindeten NO-Abgabeprüfer durchgeführt, der nicht an der klinischen Behandlung des Patienten und der Bewertung der Behandlungsergebnisse beteiligt ist. Patienten in der Interventionsgruppe erhalten 5 Tage lang oder bis eine Lungenentzündung festgestellt wird, zweimal täglich eine inhalative NO-Therapie mit einer Dosis von 200 ppm. In der Kontrollgruppe erhalten die Patienten anstelle einer inhalierten NO-Therapie eine „Scheinbehandlung“: Während des Eingriffs werden ähnliche Geräte und Beobachtungsprotokolle verwendet wie in der Hauptgruppe, dem verabreichten Gasgemisch wird jedoch kein NO zugesetzt. VERBLENDUNG Die Gasversorgungssysteme sehen für Patienten der NO-Gruppe und der Kontrollgruppe gleich aus. Patienten, behandelnde Ärzte, Prüfärzte und andere an der Interpretation der Ergebnisse beteiligte Fachkräfte werden sich der Art der Therapie erst am Ende der Studie bewusst. Der untersuchende Arzt, der für die Abgabe und Überwachung des untersuchten Gases verantwortlich ist, bleibt nicht verblindet und ist für die Blendung der Gasabgabesysteme, die Überwachung und Sicherung der Abgabe sowie die Pflege der Randomisierungscodes verantwortlich. Randomisierungscodes werden in fortlaufend nummerierten undurchsichtigen Umschlägen versiegelt. Die fortlaufenden Umschlagnummern dienen als Randomisierungsnummern, die im Patientenfallberichtsformular (CRF) erfasst und bei Bedarf verwendet werden, beispielsweise zur Behandlung von Komplikationen. DOSIERUNGSREGIMM UND THERAPIEDAUER Bei der Auswahl der Dosis und des Zeitpunkts der NO-Exposition sollten sich Ärzte an zwei Grundprinzipien orientieren:

1. Die verwendete NO-Dosis und die Einwirkzeit müssen für den Patienten sicher sein;
2. Die verwendete NO-Dosis und die Einwirkzeit müssen ausreichend sein, um potenzielle präventive Wirkungen zu erzielen. NO-Dosierungsrichtlinien zur Vorbeugung von Lungenentzündungen nach Herzoperationen mit CPB wurden derzeit nicht entwickelt. Es liegen jedoch umfangreiche Daten aus experimentellen und klinischen Studien vor, die auf die potenzielle Wirksamkeit einer Gaskonzentration von 200 ppm und einer Expositionszeit von 30 Minuten hinweisen werden in der Studie umgesetzt. Die Sicherheit der Verwendung von NO für den Menschen in Dosen von 160–200 ppm für 15–30 Minuten zwei- bis fünfmal täglich wurde in einer Reihe klinischer Studien, unter anderem bei schwangeren Frauen und Neugeborenen, nachgewiesen. Das Fehlen toxischer Wirkungen von NO bei einer Dosis von 200 ppm wurde auf kultivierte Hautfibroblasten, Monozyten, Makrophagen und Lungenepithel nachgewiesen. Die meisten Forscher betonen die Wirksamkeit einer intermittierenden, mehrfach hochdosierten (160–200 ppm) NO-Therapie mit einer durchschnittlichen Dauer jeder Inhalation von 30 Minuten. KEINE LIEFERUNG Nach dem Screening und der Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Patienten randomisiert einer der Studiengruppen zugeteilt: einer Kontrollgruppe mit Scheinbehandlung und einer Studiengruppe, in der die Teilnehmer 5 Minuten lang zweimal täglich 30 Minuten lang eine Inhalation von NO 200 ppm erhalten Tage nach Extubation und Verlegung von der Intensivstation. Es erfolgt KEINE Lieferung im halboffenen Kreislauf. Die NO-Quelle ist ein zertifiziertes Gerät, das NO aus atmosphärischer Luft mithilfe der Methode der plasmachemischen Synthese direkt während der Therapie synthetisiert. Die Versorgungsleitung für das untersuchte Gas ist in die Versorgungsleitung für das Trägergas (atmosphärische Luft) eingebaut, deren Durchfluss durch einen Kompressor mit einem einstellbaren Maximaldurchfluss von 18 l/min bereitgestellt wird. Der Trägergasfluss und die NO-Syntheserate werden automatisch angepasst, sodass die NO-Konzentration bis zu 200 ppm beträgt. Anschließend gelangt das Gasgemisch in einen 3-Liter-Reservoirbeutel, von wo aus der Patient es aktiv einatmet. Um den inspiratorischen und exspiratorischen Teil zu trennen, sind im Kreislauf Ein- und Ausatemventile vorgesehen. Um eine luftdichte Verbindung zwischen dem Kreislauf und den Atemwegen des Patienten herzustellen, werden Luftkissen-Anästhesiemasken der richtigen Größe verwendet. Am proximalen Ende des Inspirationsteils des Kreislaufs werden kontinuierlich Gasproben entnommen, um die Konzentration von NO und NO2 darin zu bestimmen. Der MetHb-Spiegel während der NO-Inhalation wird kontinuierlich mithilfe eines peripheren Pulsoximeters mit fraktionierter Sättigungsfunktion geschätzt. Während der NO-Therapie wird der MetHb-Spiegel bei <5 % gehalten. NO unterliegt einer chemischen Reaktion unter Bildung von NO2, einem äußerst giftigen Gas, das Atemwegsentzündungen und Lungengewebeschäden verursachen kann. Diese Studie regelt die Kontrolle und Aufrechterhaltung inhalierter NO2-Werte unter 3 ppm. Während der NO-Therapie werden Vitalfunktionen und Sicherheit unmittelbar vor Beginn der Sitzung, nach 15 Minuten NO und nach deren Abschluss beurteilt (Herzfrequenz, Blutdruck, Atemfrequenz, Sauerstoffsättigung, MetHb). Darüber hinaus werden im Rahmen der explorativen Endpunktstudie die ausgeatmeten NO-Werte unmittelbar vor und nach der Inhalation sowie 10 und 20 Minuten nach Ende der Inhalation gemessen. Patienten aus der Kontrollgruppe werden einer Scheinbehandlung unterzogen, deren Algorithmus der Inhalation in der Hauptgruppe ähnelt, dem Gasgemisch jedoch kein NO zugesetzt wird. ZUSAMMENFASSUNG DER BEKANNTEN UND POTENZIELLEN RISIKEN UND VORTEILE DER NO-THERAPIE NO unterliegt einer chemischen Reaktion unter Bildung von NO2. NO2 ist ein extrem giftiges Gas, das Atemwegsentzündungen und Lungengewebeschäden verursachen kann. Heutzutage verwendete Protokolle verlangen, dass die inhalierten NO2-Werte während der NO-Therapie unter 3 ppm gehalten werden. Die Geschwindigkeit der NO2-Bildung hängt von der Konzentration von NO und O2 im eingeatmeten Gas-Luft-Gemisch ab. Diese Tatsache ist wichtig: Quellen mit hohen NO-Konzentrationen sollten vermieden werden; NO und die inspiratorische O2-Fraktion (FiO2) sollten in den klinisch akzeptablen Mindestdosen verwendet werden. Bei Prüfstandstests des Abgabesystems überstieg die NO2-Konzentration 3 ppm nicht, wenn 200 ppm NO vor dem Hintergrund von FiO2 = 100 % zugeführt wurden (aufgrund der Verwendung eines chemischen Sorptionsmittels), jedoch wird die minimal ausreichende inspiratorische O2-Fraktion erreicht bei der Durchführung der Studie verwendet werden. NO oxidiert Hämoglobin (Hb) (Fe+2) zu (MetHb) (Fe+3), das nicht in der Lage ist, Sauerstoff in das Gewebe zu transportieren und abzugeben und dadurch eine Gewebehypoxie verursachen kann. Zyanose wird beobachtet, wenn der MetHb-Spiegel 15–20 % erreicht. Das Institutional Review Board für diese Studie empfahl die Überwachung und Aufrechterhaltung des MetHb-Spiegels unter 5 % der gesamten Hämoglobinkonzentration. Der MetHb-Spiegel wird kontinuierlich mithilfe eines peripheren Pulsoximeters überwacht, das die Möglichkeit bietet, die fraktionierte Sättigung zu messen (nicht-invasive Puls-Kooximetrie). Wenn der MetHb-Spiegel 5 % der gesamten Hb-Konzentration übersteigt, wird die NO-Abgabe gestoppt. Ein Anstieg des MetHb-Spiegels > 30 % als kritischer Vorfall in der Studie erfordert die intravenöse Verabreichung von Methylenblau in 0,1–0,2 ml/kg 1 %ige Lösung (1-2 mg/kg). Nachdem die Hälfte der Patienten rekrutiert und die vorläufige statistische Analyse abgeschlossen ist, wird ein Bericht über mögliche Komplikationen im Zusammenhang mit den potenziell negativen Auswirkungen von NO vorgelegt. BEOBACHTUNGSZEITRAUM Die Überwachung der Patienten und die Registrierung der Studiendaten erfolgen bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus. Die voraussichtliche Dauer des Krankenhausaufenthalts nach einer unkomplizierten Herzoperation beträgt etwa 2 Wochen. Wenn während der perioperativen Phase Komplikationen auftreten, werden die Patienten überwacht, bis das Ereignis abgeklungen/stabilisiert ist. ABSCHLUSS ODER AUSSETZUNG DER KLINISCHEN STUDIE Die Studie wird auf Initiative des Studiensponsors beendet, wenn basierend auf den Ergebnissen einer Zwischenanalyse oder einer aktuellen Überwachung das Risiko unerwünschter Ergebnisse in der NO-Therapiegruppe klinisch oder statistisch signifikant übersteigt Ähnliches Risiko in der Kontrollgruppe.

Die Teilnahme einzelner Patienten an der Studie wird nach folgenden Kriterien vorzeitig beendet:

1. Patientenentscheidung (Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung).
2. Erhöhtes MetHb > 5 % des Hämoglobinspiegels;
3. Anstieg des NO2-Gehalts > 3 ppm;
4. Unverträglichkeit gegenüber der vorgeschlagenen Therapiemodalität.