Nagy dózisú inhalációs NO terápia az NP megelőzésére szívsebészet után CPB alatt

CADIOPULMONÁRIS BYPASS SZÍVMŰTÉT UTÁN NOSOCOMIAL PNEUMÓNIA. A nozokomiális tüdőgyulladás (NP) a cardiopulmonalis bypass-szal (CPB) végzett szívsebészet egyik leggyakoribb szövődménye, gyakorisága különböző források szerint 2-10% között mozog. Ezt a szövődményt magasabb mortalitás (0,7-4% a tüdőgyulladásban nem szenvedő betegeknél, vs. 25,1-28,2% tüdőgyulladásos betegeknél), hosszabb kórházi tartózkodás és megnövekedett gazdasági költségek kísérik. A CPB-vel operált betegek kórtörténetének retrospektív elemzése során 2020-ra, 2021-re és 2022-re vonatkozóan a posztoperatív időszakban a NP kialakulásának 3 fő kockázati tényezőjét azonosították: a CPB ideje ≥ 96 perc, a gépi lélegeztetés időtartama ≥ 14 óra, és pitvarfibrilláció (AF) jelenléte a műtét előtt. A VIZSGÁLAT JELLEGE Az orvosi eljárásokkal kapcsolatban ez a tanulmány megfigyeléses. A betegek vizsgálatát és kezelését az adott betegségekre vonatkozó jóváhagyott orvosi ellátási szabványok szerint végzik. Ebben a tanulmányban az Orosz Föderáció területén nem végeznek kísérleti vagy nem regisztrált (használatra nem engedélyezett) orvosi vagy diagnosztikai eljárásokat. VIZSGÁLATI TÍPUS Egyközpontú, prospektív, kettős vak, randomizált, kontrollált, párhuzamos csoportos vizsgálat. A VIZSGÁLAT CÉLKITŰZÉSEI A VIZSGÁLAT ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉSE Annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a NO 200 ppm belélegzése megakadályozza a NP kialakulását CPB alatt végzett szívműtét utáni betegekben, és pozitív hatással van a külső légzés szerkezeti és funkcionális állapotára.

A VIZSGÁLAT MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEI

1. Annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a 200 ppm NO belélegzése naponta kétszer 30 percig 5 napon keresztül biztonságos a betegek számára.
2. Annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a 200 ppm NO profilaktikus belélegzése naponta kétszer 30 percig növeli a nozokomiális tüdőgyulladás manifesztációjának időtartamát (kifejlődése esetén) CPB alatt végzett szívműtét után.
3. Annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a 200 ppm NO profilaktikus belélegzése naponta kétszer 30 percig csökkenti az NP feloldódási idejét (kifejlődése esetén) CPB alatt végzett szívműtét után.
4. Felmérni a 6 perces séta teszt (6MWT), spirometria és ergospirometria alapján a tüdőfunkció különbségeit és ezek dinamikáját a fő- és kontrollcsoportban.
5. A tüdő morfológiai képének és dinamikájának felmérése tüdő ultrahang alapján a fő és a kontroll csoportban.
6. Összehasonlítani az akut fázisú reagensek szintjét és dinamikáját a fő és a kontroll csoportban.
7. Összehasonlítani az SP-D és sRAGE felületaktív fehérjék plazmaszintjét és dinamikáját a fő és a kontroll csoportban.

A RANDOMIZÁLÁS INDOKOLÁSA Jelenleg nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az NO belélegzése a CPB-vel végzett szívműtét utáni NP megelőzésének része lenne. Így nincs ok azt hinni, hogy a vizsgálati csoportokba való randomizálás további kockázatokat/előnyöket jelent a betegek számára. Mindazonáltal, a randomizáció eredményétől függetlenül, a szívműtét utáni profilaktikus NO-inhaláció lehetőségéről minden esetben egy szívsebészből, aneszteziológusból és kardiológusból álló speciális orvosi bizottság dönt, közvetlenül a beteg felvételét követően. tanulmány.

BETEG RANDOMIZÁLÁSA A vizsgálatra jogosult betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják az intervenciós csoportba (NO csoport) és a Kontroll csoportba, a számítógépes program által generált randomizációs szekvencia szerint, minden csoportban 80 ember véletlenszámaival. A betegeket a szűrés és a beleegyező nyilatkozat aláírása után azonnal randomizálják. A betegek mindkét csoportban nem kapnak NO-t a vizsgálati protokollon kívül, amíg ki nem bocsátják a kórházból. A betegek randomizálását egy nem vak NO-beadási vizsgáló végzi, aki nem vesz részt a beteg klinikai kezelésében és a kezelési eredmények értékelésében. Az intervenciós csoportba tartozó betegek inhalációs NO-terápiát kapnak 200 ppm dózisban naponta kétszer 5 napon keresztül, vagy a tüdőgyulladás észleléséig. A kontrollcsoportban az inhalációs NO-terápia helyett "Ál-kezelésben" részesülnek a betegek: a beavatkozás során hasonló felszerelést és megfigyelési protokollt alkalmaznak, mint a főcsoportban, de NO-t nem adnak a szállított gázkeverékhez. VAKÍTÁS A gázellátó rendszerek ugyanúgy fognak kinézni mind az NO csoportba tartozó, mind a kontrollcsoportba tartozó betegeknél. A betegek, a kezelőorvosok, a vizsgálók és az eredmények értelmezésében részt vevő egyéb szakemberek a vizsgálat végéig nem lesznek tisztában a terápia jellegével. A vizsgált gáz szállításáért és felügyeletéért felelős vizsgáló orvos vakítás nélkül marad, és felelős a gázellátó rendszerek vakításáért, a szállítás felügyeletéért és biztosításáért, valamint a randomizációs kódok karbantartásáért. A véletlenszerűsítési kódokat sorszámmal ellátott, átlátszatlan borítékokba kell lezárni. A szekvenciális borítékszámok véletlen besorolási számokként szolgálnak, amelyeket a páciens esetjelentési űrlapján (CRF) rögzítenek, és szükség esetén használnak fel, például szövődmények kezelésére. ADAGOLÁSI RENDSZER ÉS A TERÁPIA IDŐTARTAMA A NO-expozíció dózisának és időzítésének kiválasztásakor a klinikusoknak két alapelvet kell követniük:

1. Az alkalmazott NO dózisának és expozíciós idejének biztonságosnak kell lennie a betegek számára;
2. A felhasznált NO dózisának és expozíciós idejének elegendőnek kell lennie a lehetséges megelőző hatások biztosításához. A CPB-vel végzett szívműtét utáni tüdőgyulladás megelőzésére vonatkozó NO adagolási irányelveket jelenleg nem dolgozták ki, azonban kísérleti és klinikai vizsgálatokból kiterjedt adatok állnak rendelkezésre, amelyek a 200 ppm gázkoncentráció és a 30 perces expozíciós idő potenciális hatásosságát jelzik. megvalósításra kerül a tanulmányban. A NO biztonságosságát 160-200 ppm dózisban, 15-30 percig, naponta 2-5 alkalommal, emberek számára számos klinikai vizsgálat igazolta, beleértve a terhes nőket és az újszülötteket is. A 200 ppm-es NO toxikus hatásának hiányát tenyésztett bőrfibroblasztokon, monocitákon, makrofágokon és tüdőhámokon bizonyították. A legtöbb kutató hangsúlyozza az időszakos, többszörös nagy dózisú (160-200 ppm) NO-terápia hatékonyságát, amelynek során minden belégzés átlagosan 30 percig tart. NINCS SZÁLLÍTÁS A szűrés és a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírása után a betegeket véletlenszerűen besorolják az egyik vizsgálati csoportba: egy kontrollcsoportba színlelt kezeléssel és egy vizsgálati csoportba, amelyben a résztvevők 200 ppm NO inhalációt kapnak naponta kétszer 30 percig 5 napig. nappal az extubálás és az intenzív osztályról való átszállítás után. A szállítás félig nyitott áramkörrel NEM történik. A NO forrása az a tanúsított készülék, amely a plazma-kémiai szintézis módszerével közvetlenül a terápia során szintetizálja a NO-t a légköri levegőből. A vizsgált gáz betápláló vezetéke a vivőgáz (légköri levegő) betápláló vezetékébe van beépítve, melynek áramlását maximum 18 l/perc térfogatáramú, állítható kompresszor biztosítja. A vivőgáz áramlása és a NO szintézis sebessége automatikusan úgy lesz beállítva, hogy az NO koncentrációja elérje a 200 ppm-et. Ezután a gázkeverék egy 3 literes tartályba kerül, ahonnan a páciens aktívan belélegzi. A belégzési és kilégzési részek szétválasztására a körben belélegző és kilégzési szelepek találhatók. Az áramkör és a páciens légútjai közötti légmentes lezárás érdekében megfelelő méretű légpárnás érzéstelenítő maszkokat kell használni. A kör belégzési részének proximális végéből folyamatosan gázmintát vesznek, hogy meghatározzák a benne lévő NO és NO2 koncentrációját. Az NO belélegzése során a MetHb szintjét folyamatosan becsüljük egy frakcionált telítési képességgel rendelkező perifériás pulzoximéterrel. NO-terápia alatt a MetHb-szint 5% alatt marad. Az NO kémiai reakción megy keresztül, NO2 keletkezik, amely rendkívül mérgező gáz, és légúti gyulladást és tüdőszövet sérülést okozhat. Ez a tanulmány szabályozza a belélegzett NO2-szint 3 ppm alatti szabályozását és fenntartását. NO-terápia során az életfunkciókat és a biztonságot közvetlenül az ülés megkezdése előtt, 15 perc NO után és annak befejezése után értékelik (szívfrekvencia, vérnyomás, légzésszám, oxigéntelítettség, MetHb). Ezen túlmenően, a feltáró végpontvizsgálat részeként a kilélegzett NO-szinteket közvetlenül a belélegzés előtt és után, valamint a belégzés befejezése után 10 és 20 perccel mérik. A kontrollcsoportba tartozó betegek színlelt kezelésen esnek át, melynek algoritmusa hasonló a főcsoport inhalációjához, de NO nem kerül hozzáadásra a gázkeverékhez. A NEM TERÁPIA ISMERT ÉS LEHETSÉGES KOCKÁZATOK ÉS ELŐNYÖK ÖSSZEFOGLALÁSA A NO kémiai reakción megy keresztül, NO2 keletkezik. Az NO2 rendkívül mérgező gáz, amely légúti gyulladást és tüdőszöveti sérülést okozhat. A ma használatos protokollok előírják, hogy a belélegzett NO2-szintet 3 ppm alatt kell tartani az NO-terápia során. Az NO2 képződés sebessége a belélegzett gáz-levegő keverék NO és O2 koncentrációjától függ. Ez a tény fontos: kerülni kell a magas NO koncentrációjú forrásokat; Az NO-t és az O2 belégzési frakcióját (FiO2) a klinikailag elfogadható minimális dózisban kell használni. A szállítórendszer próbapadi tesztjei során az NO2 koncentrációja nem haladta meg a 3 ppm-et, amikor 200 ppm NO-t szolgáltattak FiO2 = 100% hátterében (kémiai szorbens alkalmazása miatt), azonban az O2 minimális belégzési frakciója használható a vizsgálat elvégzése során. A NO oxidálja a hemoglobint (Hb) (Fe+2), így (MetHb) (Fe+3) keletkezik, amely nem képes oxigént szállítani és leadni a szövetbe, és ennek következtében szöveti hipoxiát okozhat. A cianózis akkor figyelhető meg, ha a MetHb szintje megközelíti a 15-20%-ot. Az Intézményi Felülvizsgáló Testület ehhez a tanulmányhoz azt javasolta, hogy a MetHb-szintet a teljes hemoglobinkoncentráció 5%-a alatt tartsák. A MetHb-szinteket folyamatosan ellenőrzik egy perifériás pulzoximéterrel, amely képes a frakcionált szaturáció mérésére (nem invazív pulzus-kooximetria). Ha a MetHb-szint meghaladja a teljes Hb-koncentráció 5%-át, a NO-szállítás leáll. A MetHb-szint 30%-nál nagyobb emelkedése, mint kritikus esemény a vizsgálatban, metilénkék intravénás beadását teszi szükségessé 0,1-0,2 ml/kg 1%-os oldat (1-2 mg/kg). A betegek felének felvétele és az előzetes statisztikai elemzés befejezése után jelentést kell benyújtani a NO potenciálisan negatív hatásaival kapcsolatos lehetséges szövődményekről. MEGFIGYELÉSI IDŐSZAK A betegek monitorozása és a vizsgálati adatok nyilvántartása a kórházból való elbocsátásig történik. A szövődménymentes szívműtét után a kórházi tartózkodás várható időtartama körülbelül 2 hét. Ha a perioperatív időszakban szövődmények lépnek fel, a betegeket mindaddig megfigyelik, amíg az esemény megszűnik/stabilizálódik. A KLINIKAI VIZSGÁLAT MEGSZÜNTETÉSE VAGY FELFÜGGESZTÉSE A vizsgálatot a megbízó kezdeményezésére leállítják, ha egy időközi elemzés vagy a jelenlegi monitorozás eredményei alapján a NO-terápiás csoportban a káros kimenetelek kockázata klinikailag vagy statisztikailag szignifikánsan meghaladja a hasonló kockázat a kontrollcsoportban.

Az egyes betegek vizsgálatban való részvétele idő előtt megszűnik a következő kritériumok szerint:

1. A beteg döntése (a tájékozott beleegyezés visszavonása).
2. Megnövekedett MetHb a hemoglobinszint 5%-ával;
3. NO2-szint emelkedés > 3 ppm;
4. Intolerancia a javasolt terápiamóddal szemben.