Высокие дозы ингаляционной терапии NO для профилактики НП после кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения

ВНОЗОКОМИАЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ ПОСЛЕ КАРДИООПЕРАЦИЙ С АППАРАТОМ АППАРАТА. Нозокомиальная пневмония (НП) — одно из наиболее частых осложнений кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения (ИК), частота ее по разным данным колеблется от 2 до 10%. Это осложнение сопровождается более высокой летальностью (0,7-4% у больных без пневмонии против 25,1-28,2% у больных с пневмонией), длительным пребыванием в стационаре и увеличением экономических затрат. При ретроспективном анализе историй болезни пациентов, оперированных на искусственном кровообращении за 2020, 2021 и 2022 годы, выявлено 3 основных фактора риска развития НП в послеоперационном периоде: время искусственного кровообращения ≥ 96 минут, продолжительность ИВЛ ≥ 14 часов, и наличие фибрилляции предсердий (ФП) до операции. ХАРАКТЕР ИССЛЕДОВАНИЯ Что касается медицинских процедур, это исследование носит обсервационный характер. Обследование и лечение пациентов будут проводиться в соответствии с утвержденными стандартами медицинской помощи по соответствующим заболеваниям. В рамках данного исследования не будут проводиться никакие экспериментальные или незарегистрированные (не разрешенные к применению) медицинские или диагностические процедуры на территории Российской Федерации. ТИП ИССЛЕДОВАНИЯ Одноцентровое проспективное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Проверить гипотезу о том, что ингаляция NO 200 ppm предотвращает развитие НП у больных после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения и оказывает положительное влияние на структурно-функциональное состояние внешнего дыхания.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проверить гипотезу о том, что ингаляция NO 200 ppm два раза в день по 30 минут в течение 5 дней безопасна для пациентов.
2. Проверить гипотезу о том, что профилактическая ингаляция NO 200 ppm два раза в сутки по 30 мин увеличивает продолжительность манифестации внутрибольничной пневмонии (в случае ее развития) после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения.
3. Проверить гипотезу о том, что профилактические ингаляции NO по 200 ppm два раза в сутки по 30 мин сокращают сроки разрешения НП (в случае ее развития) после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения.
4. Оценить различия функции легких по данным теста 6-минутной ходьбы (6МВТ), спирометрии и эргоспирометрии и их динамику в основной и контрольной группах.
5. Оценить морфологическую картину легких и ее динамику по данным УЗИ легких в основной и контрольной группах.
6. Сравнить уровень реагентов острой фазы и их динамику в основной и контрольной группах.
7. Сравнить уровни сурфактантных белков SP-D и sRAGE в плазме крови и их динамику в основной и контрольной группах.

ОБОСНОВАНИЕ РАНДОМИЗАЦИИ В настоящее время нет убедительных доказательств пользы или вреда ингаляций NO в рамках профилактики НП после операций на сердце с применением искусственного кровообращения. Таким образом, нет оснований полагать, что рандомизация в исследуемые группы создает дополнительные риски/пользу для пациентов. Тем не менее, независимо от результатов рандомизации, решение о возможности профилактической ингаляции NO после кардиохирургических операций в каждом случае будет приниматься специальной медицинской комиссией в составе кардиохирурга, анестезиолога и кардиолога сразу после зачисления пациента в отделение. изучать.

РАНДОМИЗАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ Пациенты, подходящие для этого исследования, будут рандомизированы в группу вмешательства (группа НЕТ) и контрольную группу в соотношении 1:1 в соответствии с последовательностью рандомизации, сгенерированной компьютерной программой со случайными числами по 80 человек в каждой группе. Пациенты будут рандомизированы сразу после скрининга и подписания информированного согласия. Пациенты в обеих группах не будут получать NO за пределами протокола исследования до выписки из больницы. Рандомизация пациентов будет осуществляться неслепым исследователем доставки NO, который не участвует в клиническом ведении пациента и оценке результатов лечения. Пациенты в группе вмешательства будут получать ингаляционную терапию NO в дозе 200 ppm 2 раза в день в течение 5 дней или до выявления пневмонии. В контрольной группе вместо ингаляционной терапии NO пациенты будут получать «фиктивное лечение»: во время вмешательства будет использоваться такое же оборудование и протокол наблюдения, как и в основной группе, но NO не будет добавляться в подаваемую газовую смесь. ОСЛЕПЕНИЕ Системы газоснабжения будут выглядеть одинаково для пациентов как группы NO, так и группы контроля. Пациенты, лечащие врачи, исследователи и другие специалисты, участвующие в интерпретации результатов, не будут знать о характере терапии до окончания исследования. Врач-исследователь, который отвечает за доставку и мониторинг исследуемого газа, останется незакрытым и будет отвечать за закрытие систем доставки газа, мониторинг и обеспечение доставки, а также поддержание кодов рандомизации. Коды рандомизации будут запечатаны в последовательно пронумерованные непрозрачные конверты. Последовательные номера конвертов будут служить номерами рандомизации, которые будут записаны в форме истории болезни пациента (CRF) и использованы при необходимости, например, для лечения осложнений. РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ При выборе дозы и сроков воздействия NO клиницисты должны руководствоваться 2 основными принципами:

1. Используемая доза NO и время его воздействия должны быть безопасными для пациентов;
2. Используемая доза NO и время его воздействия должны быть достаточны для обеспечения потенциального профилактического эффекта. Рекомендации по дозированию NO для профилактики пневмонии после кардиохирургических операций с применением искусственного кровообращения в настоящее время не разработаны, однако имеются обширные данные экспериментальных и клинических исследований, указывающие на потенциальную эффективность концентрации газа 200 ppm и времени воздействия 30 минут, что будут реализованы в исследовании. Безопасность применения NO для человека в дозах 160-200 ppm по 15-30 минут 2-5 раз в день продемонстрирована в ряде клинических исследований, в том числе у беременных и новорожденных. Отсутствие токсического действия NO в дозе 200 ppm доказано на культивируемых фибробластах кожи, моноцитах, макрофагах и легочном эпителии. Большинство исследователей подчеркивают эффективность прерывистой многократной терапии высокими дозами (160-200 ppm) NO со средней длительностью каждой ингаляции 30 минут. БЕЗ ДОСТАВКИ После скрининга и подписания информированного согласия пациенты будут рандомизированы в одну из исследовательских групп: контрольную группу с фиктивным лечением и исследовательскую группу, в которой участники будут получать ингаляцию NO 200 ppm в течение 30 минут два раза в день в течение 5 дней после экстубации и перевода из отделения интенсивной терапии. Доставка НЕ ​​будет осуществляться по полуоткрытому контуру. Источником NO является сертифицированное устройство, синтезирующее NO из атмосферного воздуха методом плазмохимического синтеза непосредственно во время терапии. Линия подачи исследуемого газа встроена в линию подачи газа-носителя (атмосферного воздуха), подачу которого обеспечивает компрессор с максимальным расходом 18 л/мин, который можно регулировать. Поток газа-носителя и скорость синтеза NO будут автоматически регулироваться так, чтобы концентрация NO составляла до 200 частей на миллион. Далее газовая смесь поступает в 3-литровый резервуар-мешок, откуда пациент активно вдыхает ее. Для разделения частей вдоха и выдоха в контуре предусмотрены клапаны вдоха и выдоха. Для создания воздухонепроницаемого уплотнения контура и дыхательных путей пациента будут использоваться анестезиологические маски с воздушной подушкой подходящего размера. Газ непрерывно отбирается из проксимального конца инспираторной части контура для определения концентрации в нем NO и NO2. Уровни MetHb во время ингаляции NO будут оцениваться непрерывно с использованием периферического пульсоксиметра с возможностью фракционного насыщения. Во время терапии NO уровень MetHb будет поддерживаться на уровне <5%. NO вступает в химическую реакцию с образованием NO2, который является чрезвычайно токсичным газом и может вызвать воспаление дыхательных путей и повреждение легочной ткани. Это исследование регулирует контроль и поддержание уровня вдыхаемого NO2 ниже 3 частей на миллион. Во время терапии NO жизненно важные функции и безопасность будут оцениваться непосредственно перед началом сеанса, через 15 минут NO и после его завершения (частота сердечных сокращений, артериальное давление, частота дыхания, насыщение кислородом, MetHb). Кроме того, в рамках предварительного исследования конечных точек уровни NO в выдыхаемом воздухе будут измеряться непосредственно до и после ингаляции, через 10 и 20 минут после окончания ингаляции. Пациентам контрольной группы будет проведено имитационное лечение, алгоритм которого аналогичен ингаляции в основной группе, но в газовую смесь не будет добавляться NO. КРАТКИЙ ОБЗОР ИЗВЕСТНЫХ И ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ РИСКОВ И ПРЕИМУЩЕСТВ БЕЗ-ТЕРАПИИ NO вступает в химическую реакцию с образованием NO2. NO2 — чрезвычайно токсичный газ, который может вызвать воспаление дыхательных путей и повреждение легочной ткани. Используемые сегодня протоколы требуют, чтобы уровни вдыхаемого NO2 поддерживались на уровне ниже 3 ppm во время терапии NO. Скорость образования NO2 зависит от концентрации NO и O2 во вдыхаемой газовоздушной смеси. Этот факт важен: следует избегать источников с высокими концентрациями NO; NO и инспираторную фракцию O2 (FiO2) следует использовать в минимальных клинически приемлемых дозах. При стендовых испытаниях системы доставки концентрация NO2 не превышала 3 ppm при подаче 200 ppm NO на фоне FiO2 = 100% (за счет использования химического сорбента), однако минимально достаточная инспираторная фракция O2 будет использоваться при проведении исследования. NO окисляет гемоглобин (Hb) (Fe+2) с образованием (MetHb) (Fe+3), который не способен транспортировать и выделять кислород в ткани и, как следствие, может вызывать тканевую гипоксию. Цианоз наблюдается при приближении уровня MetHb к 15-20%. Институциональный наблюдательный совет для этого исследования рекомендовал контролировать и поддерживать уровни MetHb ниже 5% от общей концентрации гемоглобина. Уровни MetHb будут постоянно контролироваться с помощью периферического пульсоксиметра с возможностью измерения фракционного насыщения (неинвазивная пульсовая кооксиметрия). Если уровни MetHb превысят 5% от общей концентрации Hb, доставка НЕ ​​будет прекращена. Повышение уровня MetHb > 30% как критический инцидент в исследовании требует внутривенного введения метиленового синего через 0,1-0,2 мг. мл/кг 1% раствора (1-2 мг/кг). После набора половины пациентов и завершения предварительного статистического анализа будет представлен отчет о возможных осложнениях, связанных с потенциально негативными эффектами NO. ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ Наблюдение за пациентами и регистрация данных исследования будут осуществляться до момента выписки из стационара. Ожидаемая продолжительность пребывания в больнице после неосложненной операции на сердце составит примерно 2 недели. Если осложнения возникают в периоперационном периоде, пациенты будут находиться под наблюдением до тех пор, пока явление не разрешится/стабилизируется. ПРЕКРАЩЕНИЕ ИЛИ ПРИОСТАНОВЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование будет прекращено по инициативе спонсора исследования, если по результатам промежуточного анализа или текущего мониторинга риск неблагоприятных исходов в группе NO-терапии клинически или статистически значимо превышает аналогичный риск в контрольной группе.

Участие отдельного пациента в исследовании будет прекращено досрочно в соответствии со следующими критериями:

1. Решение пациента (отзыв информированного согласия).
2. Повышение MetHb > 5% от уровня гемоглобина;
3. Повышение уровня NO2 >3 ppm;
4. Непереносимость предлагаемого метода терапии.