Thérapie au NO inhalé à haute dose pour la prévention de la NP après une chirurgie cardiaque sous CPB

PNEUMONIE NOSOCOMIALE APRES CHIRURGIE CARDIAQUE AVEC CONTOURNEMENT CADIOPULMONAIRE. La pneumonie nosocomiale (NP) est l'une des complications les plus courantes de la chirurgie cardiaque avec pontage cardio-pulmonaire (CPB), sa fréquence selon diverses sources varie de 2 à 10 %. Cette complication s'accompagne d'une mortalité plus élevée (0,7 à 4 % chez les patients sans pneumonie contre 25,1 à 28,2 % chez les patients atteints de pneumonie), d'un séjour hospitalier prolongé et d'une augmentation des coûts économiques. Dans l'analyse rétrospective des antécédents médicaux des patients opérés de CPB pour les années 2020, 2021 et 2022, 3 principaux facteurs de risque de développement de NP en période postopératoire ont été identifiés : durée de CPB ≥ 96 minutes, durée de ventilation mécanique ≥ 14 heures, et la présence de fibrillation auriculaire (FA) avant la chirurgie. NATURE DE L'ÉTUDE En ce qui concerne les procédures médicales, cette étude est observationnelle. L'examen et le traitement des patients seront effectués conformément aux normes de soins médicaux approuvées pour les maladies respectives. Dans cette étude, aucune procédure médicale ou diagnostique expérimentale ou non enregistrée (non approuvée) sur le territoire de la Fédération de Russie ne sera effectuée. TYPE D'ÉTUDE Étude monocentrique, prospective, en double aveugle, randomisée, contrôlée et en groupe parallèle. OBJECTIFS DE L'ÉTUDE OBJECTIF PRINCIPAL DE L'ÉTUDE Tester l'hypothèse selon laquelle l'inhalation de NO 200 ppm empêche le développement de NP chez les patients après une chirurgie cardiaque sous CPB et a un effet positif sur l'état structurel et fonctionnel de la respiration externe.

OBJECTIFS SECONDAIRES DE L'ÉTUDE

1. Tester l'hypothèse selon laquelle l'inhalation de NO 200 ppm deux fois par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours est sans danger pour les patients.
2. Tester l'hypothèse selon laquelle l'inhalation prophylactique de NO 200 ppm deux fois par jour pendant 30 minutes augmente la durée de manifestation de la pneumonie nosocomiale (en cas de développement) après une chirurgie cardiaque sous CPB.
3. Tester l'hypothèse selon laquelle l'inhalation prophylactique de NO 200 ppm deux fois par jour pendant 30 minutes réduit le temps de résolution de la NP (en cas de son développement) après une chirurgie cardiaque sous CPB.
4. Évaluer les différences de fonction pulmonaire selon le test de marche de 6 minutes (6MWT), la spirométrie et l'ergospirométrie et leur dynamique dans les groupes principal et témoin.
5. Évaluer l'image morphologique des poumons et sa dynamique selon l'échographie pulmonaire dans les groupes principal et témoin.
6. Comparer le niveau de réactifs de phase aiguë et leur dynamique dans les groupes principal et témoin.
7. Comparer les niveaux plasmatiques des protéines tensioactives SP-D et sRAGE et leur dynamique dans les groupes principal et témoin.

JUSTIFICATION DE LA RANDOMISATION Il n'existe actuellement aucune preuve convaincante des avantages ou des inconvénients de l'inhalation de NO dans le cadre de la prévention de la NP après une chirurgie cardiaque avec CPB. Il n’y a donc aucune raison de croire que la randomisation dans des groupes d’étude crée des risques/bénéfices supplémentaires pour les patients. Néanmoins, quels que soient les résultats de la randomisation, la décision sur la possibilité d'une inhalation prophylactique de NO après une chirurgie cardiaque sera prise dans chaque cas par une commission médicale spéciale composée d'un chirurgien cardiaque, d'un anesthésiste et d'un cardiologue, immédiatement après l'inscription du patient dans le étude.

RANDOMISATION DES PATIENTS Les patients éligibles pour cette étude seront randomisés dans le groupe d'intervention (groupe NON) et le groupe témoin dans un rapport 1 : 1 selon la séquence de randomisation générée par un programme informatique avec des nombres aléatoires par 80 personnes dans chaque groupe. Les patients seront randomisés immédiatement après le dépistage et la signature du consentement éclairé. Les patients des deux groupes ne recevront pas de NO en dehors du protocole d'étude jusqu'à leur sortie de l'hôpital. La randomisation des patients sera effectuée par un enquêteur sur l'administration de NO en aveugle qui n'est pas impliqué dans la prise en charge clinique du patient et l'évaluation des résultats du traitement. Les patients du groupe d'intervention recevront un traitement au NO inhalé à une dose de 200 ppm 2 fois par jour pendant 5 jours ou jusqu'à ce qu'une pneumonie soit détectée. Dans le groupe témoin, au lieu d'une thérapie au NO inhalé, les patients recevront un « traitement fictif » : un équipement et un protocole d'observation similaires pendant l'intervention seront utilisés comme dans le groupe principal, mais le NO ne sera pas ajouté au mélange gazeux délivré. AVEUGLE Les systèmes d'alimentation en gaz seront identiques pour les patients du groupe NO et du groupe témoin. Les patients, les médecins traitants, les enquêteurs et autres professionnels impliqués dans l'interprétation des résultats ne connaîtront pas la nature de la thérapie avant la fin de l'étude. Le médecin enquêteur responsable de l'administration et de la surveillance du gaz étudié restera ouvert et sera responsable de la mise en aveugle des systèmes d'administration de gaz, de la surveillance et de la sécurisation de l'administration, et de la maintenance des codes de randomisation. Les codes de randomisation seront scellés dans des enveloppes opaques numérotées séquentiellement. Les numéros d'enveloppe séquentiels serviront de numéros de randomisation qui seront enregistrés dans le formulaire de rapport de cas (CRF) du patient et utilisés si nécessaire, par exemple pour traiter des complications. Schéma posologique et durée du traitement Lors du choix de la dose et du moment de l'exposition au NO, les cliniciens doivent être guidés par 2 principes de base :

1. La dose de NO utilisée et sa durée d'exposition doivent être sans danger pour les patients ;
2. La dose de NO utilisée et sa durée d'exposition doivent être suffisantes pour produire d'éventuels effets préventifs. AUCUNE directive posologique pour la prévention de la pneumonie après une chirurgie cardiaque avec CPB n'a actuellement été élaborée. Cependant, il existe de nombreuses données provenant d'études expérimentales et cliniques indiquant l'efficacité potentielle d'une concentration de gaz de 200 ppm et d'un temps d'exposition de 30 minutes, ce qui sera mis en œuvre dans l’étude. La sécurité de l'utilisation du NO chez l'homme à des doses de 160 à 200 ppm pendant 15 à 30 minutes 2 à 5 fois par jour a été démontrée dans un certain nombre d'études cliniques, notamment chez les femmes enceintes et les nouveau-nés. L'absence d'effets toxiques du NO à la dose de 200 ppm a été prouvée sur des cultures de fibroblastes cutanés, de monocytes, de macrophages et d'épithélium pulmonaire. La plupart des chercheurs soulignent l'efficacité d'une thérapie intermittente à plusieurs doses élevées (160-200 ppm) de NO avec une durée moyenne de chaque inhalation de 30 minutes. AUCUNE LIVRAISON Après avoir sélectionné et signé le consentement éclairé, les patients seront randomisés dans l'un des groupes d'étude : un groupe témoin avec traitement fictif et un groupe d'étude, dans lequel les participants recevront une inhalation de NO 200 ppm pendant 30 minutes deux fois par jour pendant 5 heures. jours après l'extubation et le transfert de l'unité de soins intensifs. AUCUNE livraison ne sera effectuée en circuit semi-ouvert. La source de NO est l'appareil certifié qui synthétise le NO à partir de l'air atmosphérique en utilisant la méthode de synthèse plasmatique-chimique directement pendant la thérapie. La conduite d'alimentation du gaz étudié est intégrée à la conduite d'alimentation du gaz vecteur (air atmosphérique), dont le débit est assuré par un compresseur d'un débit maximum de 18 l/min, réglable. Le débit de gaz porteur et le taux de synthèse de NO seront ajustés automatiquement pour que la concentration de NO atteigne 200 ppm. Ensuite, le mélange gazeux pénètre dans un sac réservoir de 3 litres, d'où le patient le respire activement. Pour séparer les parties inspiratoire et expiratoire, des valves d'inspiration et d'expiration sont prévues dans le circuit. Pour créer un joint étanche à l'air avec le circuit et les voies respiratoires du patient, des masques d'anesthésie à coussin d'air de taille appropriée seront utilisés. Le gaz est échantillonné en continu à l’extrémité proximale de la partie inspiratoire du circuit pour en déterminer la concentration en NO et NO2. Les niveaux de MetHb pendant l'inhalation de NO seront estimés en continu à l'aide d'un oxymètre de pouls périphérique avec capacité de saturation fractionnée. Pendant le traitement par NO, les niveaux de MetHb seront maintenus à <5 %. Le NO subit une réaction chimique pour former du NO2, qui est un gaz extrêmement toxique pouvant provoquer une inflammation des voies respiratoires et des lésions des tissus pulmonaires. Cette étude réglemente le contrôle et le maintien des niveaux de NO2 inhalé en dessous de 3 ppm. Pendant la thérapie NO, les fonctions vitales et la sécurité seront évaluées immédiatement avant le début de la séance, après 15 minutes de NO et après sa fin (fréquence cardiaque, tension artérielle, fréquence respiratoire, saturation en oxygène, MetHb). De plus, dans le cadre de l'étude exploratoire des critères d'évaluation, les niveaux de NO expiré seront mesurés immédiatement avant et après l'inhalation, 10 et 20 minutes après la fin de l'inhalation. Les patients du groupe témoin subiront un traitement fictif, dont l'algorithme est similaire à l'inhalation dans le groupe principal, mais le NO ne sera pas ajouté au mélange gazeux. RÉSUMÉ DES RISQUES ET AVANTAGES CONNUS ET POTENTIELS DE L'AUCUNE THÉRAPIE Le NO subit une réaction chimique pour former du NO2. Le NO2 est un gaz extrêmement toxique qui peut provoquer une inflammation des voies respiratoires et des lésions des tissus pulmonaires. Les protocoles utilisés aujourd'hui exigent que les niveaux de NO2 inhalé soient maintenus en dessous de 3 ppm pendant le traitement par NO. Le taux de formation de NO2 dépend de la concentration de NO et d’O2 dans le mélange gaz-air inhalé. Ce fait est important : les sources à fortes concentrations de NO doivent être évitées ; Le NO et la fraction inspiratoire d’O2 (FiO2) doivent être utilisés aux doses minimales cliniquement acceptables. Lors des tests au banc du système d'administration, la concentration de NO2 n'a pas dépassé 3 ppm lorsque 200 ppm de NO ont été fournis dans un contexte de FiO2 = 100 % (en raison de l'utilisation d'un absorbant chimique). Cependant, la fraction inspiratoire minimale suffisante d'O2 sera être utilisé lors de la réalisation de l’étude. Le NO oxyde l'hémoglobine (Hb) (Fe+2) pour former (MetHb) (Fe+3), qui est incapable de transporter et de libérer de l'oxygène dans les tissus et, par conséquent, peut provoquer une hypoxie tissulaire. La cyanose est observée lorsque les niveaux de MetHb approchent 15 à 20 %. L'Institutional Review Board de cette étude a recommandé de surveiller et de maintenir les niveaux de MetHb en dessous de 5 % de la concentration totale d'hémoglobine. Les niveaux de MetHb seront surveillés en continu à l'aide d'un oxymètre de pouls périphérique avec la capacité de mesurer la saturation fractionnée (co-oxymétrie de pouls non invasive). Si les niveaux de MetHb dépassent 5 % de la concentration totale d'Hb, AUCUNE administration ne sera arrêtée. Une augmentation des niveaux de MetHb > 30 % en tant qu'incident critique dans l'étude nécessite l'administration intraveineuse de bleu de méthylène en 0,1-0,2 ml/kg de solution à 1% (1-2 mg/kg). Une fois la moitié des patients recrutés et une analyse statistique préliminaire terminée, un rapport sur les complications possibles associées aux effets potentiellement négatifs du NO sera soumis. PÉRIODE D'OBSERVATION La surveillance des patients et l'enregistrement des données de l'étude seront effectués jusqu'à la sortie de l'hôpital. La durée prévue du séjour à l'hôpital après une chirurgie cardiaque simple sera d'environ 2 semaines. Si des complications surviennent pendant la période périopératoire, les patients seront surveillés jusqu'à ce que l'événement se résolve/se stabilise. CESSATION OU SUSPENSION DE L'ÉTUDE CLINIQUE L'étude sera interrompue à l'initiative du promoteur de l'étude si, sur la base des résultats d'une analyse intermédiaire ou d'une surveillance en cours, le risque d'effets indésirables dans le groupe NO-thérapie dépasse de manière clinique ou statistiquement significative le risque similaire dans le groupe témoin.

La participation individuelle d'un patient à l'étude prendra fin prématurément conformément aux critères suivants :

1. Décision du patient (retrait du consentement éclairé).
2. Augmentation de MetHb> 5 % du taux d'hémoglobine ;
3. Augmentation du niveau de NO2 > 3 ppm ;
4. Intolérance à la modalité de thérapie proposée.