Terapia NO inhalada en dosis altas para la prevención de NP después de una cirugía cardíaca bajo CEC

NEUMONÍA NOSOCOMIAL TRAS CIRUGÍA CARDIACA CON BYPASS CADIOPULMONAR. La neumonía nosocomial (NP) es una de las complicaciones más comunes de la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea (CEC), su frecuencia según diversas fuentes oscila entre el 2 y el 10%. Esta complicación se acompaña de una mayor mortalidad (0,7-4% en pacientes sin neumonía vs. 25,1-28,2% en pacientes con neumonía), estancia hospitalaria prolongada y aumento de costes económicos. En el análisis retrospectivo de las historias clínicas de pacientes operados de CEC para los años 2020, 2021 y 2022, se identificaron 3 principales factores de riesgo para el desarrollo de NN en el postoperatorio: tiempo de CEC ≥ 96 minutos, duración de la ventilación mecánica ≥ 14 horas, y la presencia de fibrilación auricular (FA) antes de la cirugía. NATURALEZA DEL ESTUDIO En relación a los procedimientos médicos, este estudio es observacional. El examen y tratamiento de los pacientes se llevarán a cabo de acuerdo con las normas de atención médica aprobadas para las respectivas enfermedades. En este estudio, no se llevarán a cabo procedimientos médicos o de diagnóstico experimentales o no registrados (no aprobados para su uso) en el territorio de la Federación de Rusia. TIPO DE ESTUDIO Estudio unicéntrico, prospectivo, doble ciego, aleatorizado, controlado y de grupos paralelos. OBJETIVOS DEL ESTUDIO OBJETIVO PRINCIPAL DEL ESTUDIO Probar la hipótesis de que la inhalación de NO 200 ppm previene el desarrollo de NP en pacientes después de una cirugía cardíaca bajo CEC y tiene un efecto positivo sobre el estado estructural y funcional de la respiración externa.

OBJETIVOS SECUNDARIOS DEL ESTUDIO

1. Probar la hipótesis de que la inhalación de 200 ppm de NO dos veces al día durante 30 minutos durante 5 días es segura para los pacientes.
2. Probar la hipótesis de que la inhalación profiláctica de NO 200 ppm dos veces al día durante 30 minutos aumenta la duración de la manifestación de neumonía nosocomial (en caso de que se desarrolle) después de una cirugía cardíaca bajo CEC.
3. Probar la hipótesis de que la inhalación profiláctica de NO 200 ppm dos veces al día durante 30 minutos reduce el tiempo de resolución del NP (en caso de su desarrollo) después de una cirugía cardíaca bajo CEC.
4. Evaluar las diferencias en la función pulmonar según la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT), la espirometría y la ergoespirometría y su dinámica en el grupo principal y control.
5. Evaluar el cuadro morfológico de los pulmones y su dinámica según la ecografía pulmonar en los grupos principal y control.
6. Comparar el nivel de reactivos de fase aguda y su dinámica en el grupo principal y de control.
7. Comparar los niveles plasmáticos de las proteínas surfactantes SP-D y sRAGE y su dinámica en los grupos principal y control.

JUSTIFICACIÓN DE LA ALEATORIZACIÓN Actualmente no existe evidencia convincente de los beneficios o daños de la inhalación de NO como parte de la prevención de NN después de una cirugía cardíaca con CEC. Por lo tanto, no hay razón para creer que la aleatorización a los grupos de estudio cree riesgos/beneficios adicionales para los pacientes. Sin embargo, independientemente de los resultados de la aleatorización, la decisión sobre la posibilidad de inhalación profiláctica de NO después de una cirugía cardíaca en cada caso la tomará una comisión médica especial compuesta por un cirujano cardíaco, un anestesiólogo y un cardiólogo, inmediatamente después de que el paciente se inscriba en el estudiar.

ALEATORIZACIÓN DEL PACIENTE Los pacientes elegibles para este estudio serán asignados al azar al grupo de intervención (grupo NO) y al grupo de control en una proporción de 1: 1 de acuerdo con la secuencia de aleatorización generada por un programa informático con números aleatorios por 80 personas en cada grupo. Los pacientes serán aleatorizados inmediatamente después de la evaluación y la firma del consentimiento informado. Los pacientes de ambos grupos no recibirán NO fuera del protocolo del estudio hasta que sean dados de alta del hospital. La aleatorización de pacientes la realizará un investigador de administración de NO no ciego que no participa en el tratamiento clínico del paciente y la evaluación de los resultados del tratamiento. Los pacientes del grupo de intervención recibirán terapia con NO inhalado a una dosis de 200 ppm 2 veces al día durante 5 días o hasta que se detecte neumonía. En el grupo de control, en lugar de la terapia con NO inhalado, los pacientes recibirán un "tratamiento simulado": durante la intervención se utilizará un equipo y un protocolo de observación similares a los del grupo principal, pero no se agregará NO a la mezcla de gases administrada. CIEGO Los sistemas de suministro de gas tendrán el mismo aspecto para los pacientes del grupo NO y del grupo Control. Los pacientes, médicos tratantes, investigadores y otros profesionales involucrados en la interpretación de los resultados no conocerán la naturaleza de la terapia hasta el final del estudio. El médico investigador responsable de la entrega y el monitoreo del gas investigado permanecerá abierto y será responsable de cegar los sistemas de entrega de gas, monitorear y asegurar la entrega y mantener los códigos de aleatorización. Los códigos de aleatorización se sellarán en sobres opacos numerados secuencialmente. Los números de sobre secuenciales servirán como números de aleatorización que se registrarán en el formulario de informe de caso (CRF) del paciente y se utilizarán cuando sea necesario, por ejemplo, para tratar complicaciones. RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN Y DURACIÓN DE LA TERAPIA Al elegir la dosis y el momento de la NO exposición, los médicos deben guiarse por 2 principios básicos:

1. La dosis de NO utilizada y su tiempo de exposición deben ser seguros para los pacientes;
2. La dosis de NO utilizada y su tiempo de exposición deben ser suficientes para proporcionar posibles efectos preventivos. Actualmente NO se han desarrollado pautas de dosificación para la prevención de la neumonía después de una cirugía cardíaca con CEC; sin embargo, existen amplios datos de estudios experimentales y clínicos que indican la eficacia potencial de una concentración de gas de 200 ppm y un tiempo de exposición de 30 minutos, que se implementarán en el estudio. La seguridad del uso de NO en humanos en dosis de 160 a 200 ppm durante 15 a 30 minutos, de 2 a 5 veces al día, se ha demostrado en varios estudios clínicos, incluso en mujeres embarazadas y recién nacidos. Se ha demostrado la ausencia de efectos tóxicos del NO a dosis de 200 ppm en cultivos de fibroblastos de piel, monocitos, macrófagos y epitelio pulmonar. La mayoría de los investigadores enfatizan la eficacia de la terapia intermitente múltiple de dosis altas (160-200 ppm) de NO con una duración promedio de cada inhalación de 30 minutos. NO ENTREGA Después de la evaluación y la firma del consentimiento informado, los pacientes serán asignados al azar a uno de los grupos de estudio: un grupo de control con tratamiento simulado y un grupo de estudio, en el que los participantes recibirán inhalación de NO 200 ppm durante 30 minutos dos veces al día durante 5 días después de la extubación y traslado desde la unidad de cuidados intensivos. NO se realizará ninguna entrega mediante circuito semiabierto. La fuente de NO es un dispositivo certificado que sintetiza NO a partir del aire atmosférico mediante el método de síntesis química del plasma directamente durante la terapia. La tubería de suministro del gas estudiado está integrada en la tubería de suministro del gas portador (aire atmosférico), cuyo caudal es proporcionado por un compresor con un caudal máximo de 18 l/min, regulable. El flujo del gas portador y la tasa de síntesis de NO se ajustarán automáticamente para que la concentración de NO sea de hasta 200 ppm. A continuación, la mezcla de gases ingresa a una bolsa reservorio de 3 litros, desde donde el paciente la inhala activamente. Para separar las partes inspiratoria y espiratoria, se proporcionan válvulas de inhalación y exhalación en el circuito. Para crear un sello hermético con el circuito y las vías respiratorias del paciente, se utilizarán máscaras de anestesia con colchón de aire del tamaño correcto. Se toman muestras de gas continuamente desde el extremo proximal de la parte inspiratoria del circuito para determinar la concentración de NO y NO2 en él. Los niveles de MetHb durante la inhalación de NO se estimarán de forma continua utilizando un oxímetro de pulso periférico con capacidad de saturación fraccionada. Durante la terapia con NO, los niveles de MetHb se mantendrán en <5%. El NO sufre una reacción química para formar NO2, que es un gas extremadamente tóxico y puede causar inflamación de las vías respiratorias y lesión del tejido pulmonar. Este estudio regula el control y mantenimiento de los niveles de NO2 inhalado por debajo de 3 ppm. Durante la terapia de NO, las funciones vitales y la seguridad se evaluarán inmediatamente antes del inicio de la sesión, después de 15 minutos de NO y después de su finalización (frecuencia cardíaca, presión arterial, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno, MetHb). Además, como parte del estudio exploratorio de criterios de valoración, los niveles de NO exhalado se medirán inmediatamente antes y después de la inhalación, 10 y 20 minutos después del final de la inhalación. Los pacientes del grupo de control se someterán a un tratamiento simulado, cuyo algoritmo es similar a la inhalación en el grupo principal, pero no se agregará NO a la mezcla de gases. RESUMEN DE RIESGOS Y BENEFICIOS CONOCIDOS Y POTENCIALES DE LA NO TERAPIA El NO sufre una reacción química para formar NO2. El NO2 es un gas extremadamente tóxico que puede provocar inflamación de las vías respiratorias y lesión del tejido pulmonar. Los protocolos que se utilizan hoy en día requieren que los niveles de NO2 inhalados se mantengan por debajo de 3 ppm durante la terapia con NO. La tasa de formación de NO2 depende de la concentración de NO y O2 en la mezcla de aire y gas inhalado. Este hecho es importante: se deben evitar las fuentes con altas concentraciones de NO; El NO y la fracción inspiratoria de O2 (FiO2) deben utilizarse en las dosis mínimas clínicamente aceptables. Durante las pruebas de banco del sistema de administración, la concentración de NO2 no superó las 3 ppm cuando se suministraron 200 ppm de NO en un contexto de FiO2 = 100% (debido al uso de un sorbente químico), sin embargo, la fracción inspiratoria mínima suficiente de O2 será utilizarse a la hora de realizar el estudio. El NO oxida la hemoglobina (Hb) (Fe+2) para formar (MetHb) (Fe+3), que es incapaz de transportar y liberar oxígeno al tejido y, como resultado, puede causar hipoxia tisular. La cianosis se observa cuando los niveles de MetHb se acercan al 15-20%. La Junta de Revisión Institucional de este estudio recomendó monitorear y mantener los niveles de MetHb por debajo del 5% de la concentración total de hemoglobina. Los niveles de MetHb se controlarán continuamente mediante un oxímetro de pulso periférico con capacidad para medir la saturación fraccionada (cooximetría de pulso no invasiva). Si los niveles de MetHb superan el 5% de la concentración total de Hb, NO se detendrá la administración. Un aumento de los niveles de MetHb > 30% como incidente crítico en el estudio requiere la administración intravenosa de azul de metileno en 0,1-0,2 ml/kg de solución al 1% (1-2 mg/kg). Después de reclutar a la mitad de los pacientes y completar el análisis estadístico preliminar, se presentará un informe sobre posibles complicaciones asociadas con los efectos potencialmente negativos del NO. PERIODO DE OBSERVACIÓN Se realizará el seguimiento de los pacientes y el registro de los datos del estudio hasta el alta hospitalaria. La duración prevista de la estancia hospitalaria después de una cirugía cardíaca sin complicaciones será de aproximadamente 2 semanas. Si ocurren complicaciones durante el período perioperatorio, los pacientes serán monitoreados hasta que el evento se resuelva/estabilice. TERMINACIÓN O SUSPENSIÓN DEL ESTUDIO CLÍNICO El estudio finalizará por iniciativa del patrocinador del estudio si, según los resultados de un análisis intermedio o del seguimiento actual, el riesgo de resultados adversos en el grupo de NO terapia excede clínica o estadísticamente significativamente el riesgo similar en el grupo de control.

La participación de un paciente individual en el estudio finalizará prematuramente de acuerdo con los siguientes criterios:

1. Decisión del paciente (retirada del consentimiento informado).
2. Aumento de MetHb > 5% del nivel de hemoglobina;
3. Incremento del nivel de NO2 > 3 ppm;
4. Intolerancia a la modalidad de terapia propuesta.