Högdos inhalerad NO-terapi för att förebygga NP efter hjärtkirurgi under CPB

NOSOKOMIAL PEUMONI EFTER HJÄRTAKIRURGI MED KADIOPULMONÄR BYPASS. Nosokomial pneumoni (NP) är en av de vanligaste komplikationerna av hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass (CPB), dess frekvens enligt olika källor varierar från 2 till 10 %. Denna komplikation åtföljs av högre dödlighet (0,7-4% hos patienter utan lunginflammation mot 25,1-28,2% hos patienter med lunginflammation), förlängd sjukhusvistelse och ökade ekonomiska kostnader. I den retrospektiva analysen av medicinska historier för patienter opererade med CPB för 2020, 2021 och 2022, identifierades 3 huvudsakliga riskfaktorer för utveckling av NP under den postoperativa perioden: tid för CPB ≥ 96 minuter, varaktighet för mekanisk ventilation ≥ 14 timmar, och närvaron av förmaksflimmer (AF) före operation. STUDIERA NATUREN I relation till medicinska procedurer är denna studie observationell. Undersökningen och behandlingen av patienter kommer att utföras i enlighet med godkända standarder för medicinsk vård för respektive sjukdom. I denna studie kommer inga experimentella eller oregistrerade (ej godkända för användning) medicinska eller diagnostiska procedurer att utföras på Ryska federationens territorium. STUDIETYP Enkelcenter, prospektiv, dubbelblind, randomiserad, kontrollerad, parallellgruppsstudie. STUDIENS MÅL STUDIENS PRIMÄRA MÅL Att testa hypotesen att inandning av NO 200 ppm förhindrar utvecklingen av NP hos patienter efter hjärtkirurgi under CPB och har en positiv effekt på den yttre andningens strukturella och funktionella tillstånd.

STUDIENS SEKUNDÄRA MÅL

1. För att testa hypotesen att inandning av NO 200 ppm två gånger om dagen i 30 minuter i 5 dagar är säkert för patienter.
2. För att testa hypotesen att profylaktisk inandning av NO 200 ppm två gånger om dagen i 30 minuter ökar varaktigheten av manifestationen av nosokomial lunginflammation (i fall av dess utveckling) efter hjärtkirurgi under CPB.
3. Att testa hypotesen att profylaktisk inandning av NO 200 ppm två gånger om dagen i 30 minuter minskar tiden för upplösning av NP (i fall av dess utveckling) efter hjärtkirurgi under CPB.
4. Att bedöma skillnaderna i lungfunktion enligt 6-minuters gångtestet (6MWT), spirometri och ergospirometri och deras dynamik i huvud- och kontrollgruppen.
5. Att bedöma den morfologiska bilden av lungorna och dess dynamik enligt lungultraljud i huvud- och kontrollgruppen.
6. Att jämföra nivån av akutfasreaktanter och deras dynamik i huvud- och kontrollgrupperna.
7. Att jämföra plasmanivåer av ytaktiva proteiner SP-D och sRAGE och deras dynamik i huvud- och kontrollgrupperna.

MOTIVERING FÖR RANDOMISERING Det finns för närvarande inga övertygande bevis för fördelar eller skador av NO-inhalation som en del av förebyggandet av NP efter hjärtkirurgi med CPB. Det finns alltså ingen anledning att tro att randomisering till studiegrupper skapar ytterligare risker/vinster för patienterna. Trots resultatet av randomiseringen kommer beslutet om möjligheten till profylaktisk NO-inhalation efter hjärtkirurgi i varje fall att fattas av en särskild medicinsk kommission bestående av hjärtkirurg, anestesiolog och kardiolog, omedelbart efter att patienten har skrivits in i studie.

PATIENTRANDOMISERING Patienter som är kvalificerade för denna studie kommer att randomiseras till interventionsgruppen (NO-gruppen) och kontrollgruppen i ett 1:1-förhållande enligt den randomiseringssekvens som genereras av ett datorprogram med slumpmässiga nummer av 80 personer i varje grupp. Patienterna kommer att randomiseras omedelbart efter screening och undertecknande av det informerade samtycket. Patienter i båda grupperna kommer inte att få NO utanför studieprotokollet förrän de skrivs ut från sjukhuset. Patientrandomisering kommer att utföras av en icke-blind NO-leveransutredare som inte är involverad i den kliniska behandlingen av patienten och utvärderingen av behandlingsresultat. Patienter i interventionsgruppen kommer att få inhalerad NO-behandling i en dos av 200 ppm 2 gånger om dagen i 5 dagar eller tills lunginflammation upptäcks. I kontrollgruppen kommer patienter istället för inhalerad NO-terapi att få "Sham-behandling": liknande utrustning och observationsprotokoll under interventionen kommer att användas som i huvudgruppen, men NO kommer inte att tillsättas till den levererade gasblandningen. BLINDERING Gasförsörjningssystemen kommer att se likadana ut för patienter i både NO-gruppen och kontrollgruppen. Patienter, behandlande läkare, utredare och andra yrkesverksamma som är involverade i tolkningen av resultaten kommer inte att vara medvetna om behandlingens natur förrän i slutet av studien. Den utredande läkaren som är ansvarig för leverans och övervakning av den undersökta gasen kommer att förbli oförblindad och kommer att ansvara för att blinda gasleveranssystemen, övervaka och säkra leveransen och underhålla randomiseringskoderna. Randomiseringskoder kommer att förseglas i sekventiellt numrerade ogenomskinliga kuvert. De sekventiella kuvertnumren kommer att fungera som randomiseringsnummer som kommer att registreras i patientens fallrapportformulär (CRF) och användas vid behov, till exempel för att behandla komplikationer. DOSERING OCH BEHANDLINGENS VARAKTIGHET Vid val av dos och tidpunkt för NO-exponering bör läkare vägledas av två grundläggande principer:

1. Dosen av NO som används och dess exponeringstid måste vara säker för patienterna;
2. Dosen av NO som används och dess exponeringstid måste vara tillräcklig för att ge potentiella förebyggande effekter. NO doseringsriktlinjer för förebyggande av lunginflammation efter hjärtkirurgi med CPB har för närvarande inte utvecklats, men det finns omfattande data från experimentella och kliniska studier som indikerar den potentiella effekten av en gaskoncentration på 200 ppm och en exponeringstid på 30 minuter, vilket kommer att implementeras i studien. Säkerheten med att använda NO för människor i doser på 160-200 ppm i 15-30 minuter 2 till 5 gånger om dagen har visats i ett antal kliniska studier, inklusive på gravida kvinnor och nyfödda. Frånvaron av toxiska effekter av NO vid en dos av 200 ppm har bevisats på odlade hudfibroblaster, monocyter, makrofager och lungepitel. De flesta forskare betonar effektiviteten av intermittent multipel högdos (160-200 ppm) NO-terapi med en genomsnittlig varaktighet av varje inhalation i 30 minuter. INGEN LEVERANS Efter screening och undertecknande av det informerade samtycket kommer patienter att randomiseras till en av studiegrupperna: en kontrollgrupp med skenbehandling och en studiegrupp, där deltagarna får inhalation av NO 200 ppm i 30 minuter två gånger om dagen i 5 dagar efter extubation och förflyttning från intensivvårdsavdelningen. INGEN leverans kommer att utföras med en halvöppen krets. Källan till NO är den certifierade enheten, som syntetiserar NO från atmosfärisk luft med metoden för plasmakemisk syntes direkt under behandlingen. Tillförselledningen för den studerade gasen är inbyggd i tillförselledningen för bärgasen (atmosfärisk luft), vars flöde tillhandahålls av en kompressor med ett maximalt flöde på 18 l/min, som kan justeras. Bärargasflödet och NO-synteshastigheten kommer att justeras automatiskt så att NO-koncentrationen är upp till 200 ppm. Därefter kommer gasblandningen in i en 3-liters reservoarpåse, varifrån patienten aktivt andas in den. För att separera de inandnings- och utandningsdelarna finns inandnings- och utandningsventiler i kretsen. För att skapa en lufttät tätning med kretsen och patientens luftvägar kommer anestesimasker med luftkuddar att användas av rätt storlek. Gas tas kontinuerligt från den proximala änden av den inandningsdelen av kretsen för att bestämma koncentrationen av NO och NO2 i den. MetHb-nivåer under NO-inhalation kommer att uppskattas kontinuerligt med hjälp av en perifer pulsoximeter med fraktionerad mättnadskapacitet. Under NO-terapi kommer MetHb-nivåerna att bibehållas vid <5 %. NO genomgår en kemisk reaktion för att bilda NO2, som är en extremt giftig gas och kan orsaka luftvägsinflammation och lungvävnadsskada. Denna studie reglerar kontroll och underhåll av inhalerade NO2-nivåer under 3 ppm. Under NO-terapi kommer vitalfunktioner och säkerhet att utvärderas omedelbart innan sessionen påbörjas, efter 15 minuters NO och efter dess slutförande (Hjärtfrekvens, Blodtryck, Andningsfrekvens, Syremättnad, MetHb). Dessutom, som en del av den explorativa effektmålsstudien, kommer utandad NO-nivåer att mätas omedelbart före och efter inandning, 10 och 20 minuter efter slutet av inandningen. Patienter från kontrollgruppen kommer att genomgå skenbehandling, vars algoritm liknar inandning i huvudgruppen, men NO kommer inte att tillsättas till gasblandningen. SAMMANFATTNING AV KÄNDA OCH POTENTIELLA RISKER OCH FÖRDELAR MED NO-TERAPI NO genomgår en kemisk reaktion för att bilda NO2. NO2 är en extremt giftig gas som kan orsaka luftvägsinflammation och lungvävnadsskada. Protokoll som används idag kräver att inhalerade NO2-nivåer ska hållas under 3 ppm under NO-behandling. Hastigheten för NO2-bildning beror på koncentrationen av NO och O2 i den inhalerade gas-luftblandningen. Detta faktum är viktigt: källor med höga koncentrationer av NO bör undvikas; NO och inandningsfraktion av O2 (FiO2) bör användas i de minsta kliniskt acceptabla doserna. Under bänktester av tillförselsystemet översteg NO2-koncentrationen inte 3 ppm när 200 ppm NO tillfördes mot bakgrund av FiO2 = 100 % (på grund av användningen av en kemisk sorbent), men den minsta tillräckliga inandningsfraktionen av O2 kommer att användas när studien genomförs. NO oxiderar hemoglobin (Hb) (Fe+2) för att bilda (MetHb) (Fe+3), som inte kan transportera och frigöra syre i vävnaden och som ett resultat kan orsaka vävnadshypoxi. Cyanos observeras när MetHb-nivåerna närmar sig 15-20%. Den institutionella granskningsnämnden för denna studie rekommenderade övervakning och bibehållande av MetHb-nivåer under 5 % av den totala hemoglobinkoncentrationen. MetHb-nivåer kommer att övervakas kontinuerligt med hjälp av en perifer pulsoximeter med förmågan att mäta fraktionerad mättnad (icke-invasiv pulscooximetri). Om MetHb-nivåerna överstiger 5 % av den totala Hb-koncentrationen kommer NO-tillförseln att stoppas. En ökning av MetHb-nivåer > 30 % som en kritisk incident i studien kräver intravenös administrering av metylenblått i 0,1-0,2 ml/kg av 1% lösning (1-2 mg/kg). Efter att hälften av patienterna har rekryterats och preliminär statistisk analys är klar kommer en rapport om möjliga komplikationer förknippade med de potentiellt negativa effekterna av NO att lämnas in. OBSERVATIONSPERIOD Övervakning av patienter och registrering av studiedata kommer att utföras fram till utskrivning från sjukhuset. Den förväntade längden på sjukhusvistelsen efter okomplicerad hjärtkirurgi kommer att vara cirka 2 veckor. Om komplikationer uppstår under den perioperativa perioden kommer patienter att övervakas tills händelsen försvinner/stabiliseras. UPPHÖRANDE ELLER AVSTÄLLANDE AV DEN KLINISKA STUDIEN Studien kommer att avslutas på initiativ av studiesponsorn om, baserat på resultaten av en interimsanalys eller aktuell övervakning, risken för negativa resultat i NO-terapigruppen kliniskt eller statistiskt signifikant överstiger liknande risk i kontrollgruppen..

Enskild patients deltagande i studien kommer att avslutas i förtid i enlighet med följande kriterier:

1. Patientbeslut (återkallande av informerat samtycke).
2. Ökad MetHb > 5 % av hemoglobinnivån;
3. Ökning av NO2-nivå > 3 ppm;
4. Intolerans mot den föreslagna terapiformen.