CPB下での心臓手術後のNP予防のための高用量吸入NO療法

心肺バイパスによる心臓手術後の院内肺炎。 院内肺炎 (NP) は、心肺バイパス (CPB) を用いた心臓手術で最も一般的な合併症の 1 つであり、さまざまな情報源によると、その頻度は 2 ～ 10% です。 この合併症は、死亡率の上昇（肺炎のない患者では0.7～4%、肺炎のある患者では25.1～28.2%）、入院期間の延長、経済的費用の増加を伴います。 2020年、2021年、2022年にCPBで手術を受けた患者の病歴を遡及的に分析したところ、術後期間におけるNP発症の3つの主な危険因子が特定された：CPB時間≧96分、人工呼吸器継続時間≧14時間、術前の心房細動（AF）の存在。 研究の性質 医療行為に関連して、この研究は観察的なものです。 患者さんの検査と治療は、それぞれの疾患に対して承認された医療基準に従って行われます。 この研究では、ロシア連邦領土内での実験的または未登録（使用が承認されていない）医療または診断手順は実行されません。 研究の種類 単一施設、前向き、二重盲検、ランダム化、対照、並行グループ研究。 研究の目的 研究の主な目的 NO 200 ppm の吸入が、CPB 下の心臓手術後の患者における NP の発症を予防し、外呼吸の構造的および機能的状態にプラスの効果をもたらすという仮説を検証すること。

研究の第二の目的

1. NO 200 ppm を 1 日 2 回、30 分間、5 日間吸入することが患者にとって安全であるという仮説を検証するため。
2. NO 200 ppm を 1 日 2 回、30 分間予防的に吸入すると、CPB での心臓手術後の院内肺炎 (発症した場合) の発現期間が延長するという仮説を検証するため。
3. NO 200 ppmの予防的吸入を1日2回、30分間行うと、CPB下での心臓手術後のNP（発症した場合）の回復時間が短縮されるという仮説を検証する。
4. メイングループとコントロールグループにおける6分間歩行テスト（6MWT）、スパイロメトリー、エルゴスパイロメトリー、およびそれらの動態に従って肺機能の違いを評価します。
5. メイングループとコントロールグループの肺超音波検査に基づいて肺の形態学的画像とその動態を評価します。
6. 主要グループと対照グループにおける急性期反応物質のレベルとその動態を比較するため。
7. 主要群と対照群における界面活性剤タンパク質 SP-D および sRAGE の血漿レベルとそれらの動態を比較する。

ランダム化の根拠 現在、CPB による心臓手術後の NP 予防の一環としての NO 吸入の利点または害についての説得力のある証拠はありません。 したがって、研究グループへのランダム化が患者に追加のリスク/利益をもたらすと考える理由はありません。 それにも関わらず、無作為化の結果にかかわらず、心臓手術後の予防的 NO 吸入の可能性に関する決定は、それぞれの場合において、患者が医療機関に登録された直後に、心臓外科医、麻酔科医、心臓内科医で構成される特別な医療委員会によって行われます。勉強。

患者の無作為化 この研究の対象となる患者は、各グループ 80 人による乱数を使用してコンピュータ プログラムによって生成された無作為化シーケンスに従って、1:1 の比率で介入群 (NO 群) と対照群に無作為化されます。 患者は、スクリーニングとインフォームドコンセントへの署名後、ただちに無作為化されます。 両方のグループの患者は、退院するまで研究プロトコール以外ではNOを受けません。 患者のランダム化は、患者の臨床管理および治療結果の評価に関与していない非盲検の NO 送達研究者によって実行されます。 介入グループの患者は、5日間または肺炎が検出されるまで、1日2回、200 ppmの用量で吸入NO治療を受けます。 対照群では、吸入NO療法の代わりに、患者は「偽治療」を受けることになる。つまり、介入中に主群と同様の装置と観察プロトコルが使用されるが、送達されるガス混合物にNOは添加されない。 ブラインド ガス供給システムは、NO グループとコントロール グループの両方の患者に対して同じように見えます。 患者、治療医師、研究者、および結果の解釈に関与するその他の専門家は、研究が終了するまで治療の性質を知りません。 調査対象のガスの供給と監視を担当する調査医師は盲検化されていないままであり、ガス供給システムの盲検化、供給の監視と安全確保、およびランダム化コードの維持に責任を負います。 ランダム化コードは、連続番号が付けられた不透明な封筒に封入されます。 連続した封筒番号は、患者の症例報告書 (CRF) に記録されるランダム化番号として機能し、合併症の治療など、必要な場合に使用されます。 用量計画と治療期間 NO 曝露の用量とタイミングを選択する際、臨床医は 2 つの基本原則に従う必要があります。

1. 使用する NO の用量とその曝露時間は、患者にとって安全でなければなりません。
2. 使用する NO の用量とその曝露時間は、潜在的な予防効果をもたらすのに十分なものでなければなりません。 CPB による心臓手術後の肺炎を予防するための NO 投与ガイドラインは現在開発されていませんが、実験および臨床研究からの広範なデータが、ガス濃度 200 ppm および曝露時間 30 分の潜在的な有効性を示しています。研究で実装されます。 ヒトに対する NO の 160 ～ 200 ppm の用量、15 ～ 30 分間、1 日 2 ～ 5 回の使用の安全性は、妊婦や新生児を含む多くの臨床研究で実証されています。 200 ppm の用量では NO の毒性作用が培養皮膚線維芽細胞、単球、マクロファージおよび肺上皮に対して存在しないことが証明されています。 ほとんどの研究者は、各吸入の平均持続時間が 30 分間である断続的複数回高用量 (160 ～ 200 ppm) NO 療法の有効性を強調しています。 送達なし スクリーニングとインフォームドコンセントへの署名後、患者は無作為に研究グループの 1 つに割り当てられます。偽治療を行う対照グループと、参加者が 1 日 2 回、30 分間 NO 200 ppm の吸入を 5 日間受ける研究グループです。抜管して集中治療室から移ってから数日後。 セミオープン回路での配送は行いません。 NO の発生源は認定された装置で、治療中に直接プラズマ化学合成法を使用して大気から NO を合成します。 研究対象のガスの供給ラインはキャリアガス (大気) の供給ラインに組み込まれており、その流量は調整可能な最大流量 18 l/min のコンプレッサーによって供給されます。 NO濃度が200ppm以下になるようにキャリアガス流量とNO合成速度が自動調整されます。 次に、混合ガスは 3 リットルのリザーバーバッグに入り、そこから患者が積極的に吸い込みます。 吸気部と呼気部を分離するために、回路には吸気弁と呼気弁が設けられています。 回路と患者の気道を気密にシールするために、正しいサイズのエアクッション麻酔マスクが使用されます。 ガスは回路の吸気部分の近位端から連続的にサンプリングされ、その中の NO と NO2 の濃度が測定されます。 NO 吸入中の MetHb レベルは、部分飽和機能を備えた末梢パルスオキシメーターを使用して連続的に推定されます。 NO 療法中、MetHb レベルは 5% 未満に維持されます。 NO は化学反応を起こして NO2 を形成します。NO2 は非常に有毒なガスであり、気道の炎症や肺組織の損傷を引き起こす可能性があります。 この研究は、吸入 NO2 レベルを 3 ppm 以下に制御し維持することを規制します。 NO 療法中、生体機能と安全性は、セッションの開始直前、15 分間の NO 後、および NO の完了後に評価されます (心拍数、血圧、呼吸数、酸素飽和度、MetHb)。 さらに、探索的エンドポイント研究の一環として、呼気NOレベルが吸入の直前と直後、吸入終了から10分後と20分後に測定されます。 対照群の患者は偽治療を受けることになるが、そのアルゴリズムは主要群の吸入と同様であるが、ガス混合物にNOは添加されない。 無治療の既知および潜在的なリスクと利点の要約 NO は化学反応を受けて NO2 を形成します。 NO2 は、気道の炎症や肺組織の損傷を引き起こす可能性がある非常に有毒なガスです。 現在使用されているプロトコルでは、NO 療法中に吸入 NO2 レベルを 3 ppm 未満に維持する必要があります。 NO2 の生成速度は、吸入されたガスと空気の混合物中の NO と O2 の濃度に依存します。 この事実は重要です。高濃度の NO 源は避けるべきです。 NO および吸気酸素分画 (FiO2) は、臨床的に許容される最小用量で使用する必要があります。 送達システムのベンチテスト中、(化学吸着剤の使用により) FiO2 = 100% のバックグラウンドに対して 200 ppm NO が供給された場合、NO2 濃度は 3 ppm を超えませんでしたが、吸気中の O2 の最小十分量は、研究を実施する際に使用されます。 NO はヘモグロビン (Hb) (Fe+2) を酸化して (MetHb) (Fe+3) を形成します。これは酸素を組織に輸送して放出することができず、その結果、組織の低酸素症を引き起こす可能性があります。 MetHb レベルが 15 ～ 20% に近づくとチアノーゼが観察されます。 この研究の治験審査委員会は、MetHb レベルをモニタリングし、総ヘモグロビン濃度の 5% 以下に維持することを推奨しました。 MetHbレベルは、飽和率を測定する機能を備えた末梢パルスオキシメーター（非侵襲性パルスコオキシメトリー）を使用して継続的に監視されます。 MetHb レベルが総 Hb 濃度の 5% を超える場合、NO の送達は停止されます。 研究における重大インシデントとして MetHb レベルが 30% 以上増加した場合は、0.1 ～ 0.2 のメチレンブルーの静脈内投与が必要です。 ml/kg の 1% 溶液 (1-2 mg/kg)。 患者の半数が採用され、予備的な統計分析が完了した後、NO の潜在的な悪影響に関連する可能性のある合併症に関する報告書が提出されます。 観察期間 患者のモニタリングと研究データの登録は退院まで行われます。 合併症のない心臓手術後の予想入院期間は約 2 週間です。 周術期に合併症が発生した場合、合併症が解消/安定するまで患者は監視されます。 臨床研究の中止または中止 中間解析または現在のモニタリングの結果に基づいて、NO 療法群における有害転帰のリスクが臨床的または統計的に有意に基準を超える場合、研究は治験依頼者の主導により中止されます。対照群でも同様のリスク。

研究への個々の患者の参加は、以下の基準に従って途中で終了されます。

1. 患者の決定（インフォームドコンセントの撤回）。
2. MetHbの増加がヘモグロビンレベルの5%を超えた。
3. NO2 レベルの増加 > 3 ppm;
4. 提案された治療法に対する不耐性。