Terapia con NO per via inalatoria ad alte dosi per la prevenzione della NP dopo intervento di cardiochirurgia in CPB

POLMONITE NOSOCOMIALE DOPO INTERVENTO CARDIACO CON BYPASS CADIOPOLMONARE. La polmonite nosocomiale (NP) è una delle complicanze più comuni della chirurgia cardiaca con bypass cardiopolmonare (CPB), la sua frequenza secondo varie fonti varia dal 2 al 10%. Questa complicazione è accompagnata da una mortalità più elevata (0,7-4% nei pazienti senza polmonite contro 25,1-28,2% nei pazienti con polmonite), degenza ospedaliera prolungata e maggiori costi economici. Nell’analisi retrospettiva delle storie mediche dei pazienti operati con CPB per il 2020, 2021 e 2022, sono stati identificati 3 principali fattori di rischio per lo sviluppo di NP nel periodo postoperatorio: tempo di CPB ≥ 96 minuti, durata della ventilazione meccanica ≥ 14 ore, e la presenza di fibrillazione atriale (AF) prima dell'intervento chirurgico. NATURA DELLO STUDIO In relazione alle procedure mediche, questo studio è osservazionale. L'esame e il trattamento dei pazienti verranno effettuati in conformità con gli standard di assistenza medica approvati per le rispettive malattie. In questo studio non verranno eseguite procedure mediche o diagnostiche sperimentali o non registrate (non approvate per l'uso) sul territorio della Federazione Russa. TIPO DI STUDIO Studio monocentrico, prospettico, in doppio cieco, randomizzato, controllato, a gruppi paralleli. OBIETTIVI DELLO STUDIO OBIETTIVO PRIMARIO DELLO STUDIO Testare l'ipotesi che l'inalazione di NO 200 ppm previene lo sviluppo di NP in pazienti dopo intervento cardiaco sotto CPB e ha un effetto positivo sullo stato strutturale e funzionale della respirazione esterna.

OBIETTIVI SECONDARI DELLO STUDIO

1. Testare l'ipotesi che l'inalazione di 200 ppm di NO due volte al giorno per 30 minuti per 5 giorni sia sicura per i pazienti.
2. Testare l'ipotesi che l'inalazione profilattica di NO 200 ppm due volte al giorno per 30 minuti aumenta la durata della manifestazione della polmonite nosocomiale (in caso di suo sviluppo) dopo un intervento di cardiochirurgia sotto CPB.
3. Testare l'ipotesi che l'inalazione profilattica di NO 200 ppm due volte al giorno per 30 minuti riduca il tempo di risoluzione dell'NP (in caso di suo sviluppo) dopo intervento cardiaco con CPB.
4. Valutare le differenze nella funzionalità polmonare secondo il test del cammino di 6 minuti (6MWT), la spirometria e l'ergospirometria e la loro dinamica nei gruppi principale e di controllo.
5. Valutare il quadro morfologico dei polmoni e la sua dinamica secondo l'ecografia polmonare nei gruppi principale e di controllo.
6. Confrontare il livello dei reagenti della fase acuta e la loro dinamica nei gruppi principale e di controllo.
7. Confrontare i livelli plasmatici delle proteine ​​tensioattive SP-D e sRAGE e la loro dinamica nei gruppi principale e di controllo.

MOTIVAZIONE DELLA RANDOMIZZAZIONE Attualmente non esistono prove convincenti dei benefici o dei danni dell'inalazione di NO come parte della prevenzione dell'NP dopo intervento chirurgico cardiaco con CPB. Pertanto, non vi è motivo di credere che la randomizzazione in gruppi di studio crei rischi/benefici aggiuntivi per i pazienti. Tuttavia, indipendentemente dai risultati della randomizzazione, la decisione sulla possibilità di una profilassi per l'inalazione di NO dopo un intervento cardiochirurgico verrà presa in ciascun caso da una commissione medica speciale composta da un cardiochirurgo, un anestesista e un cardiologo, immediatamente dopo l'arruolamento del paziente nel studio.

RANDOMIZZAZIONE DEI PAZIENTI I pazienti idonei a questo studio saranno randomizzati al gruppo di intervento (gruppo NO) e al gruppo di controllo in un rapporto 1: 1 secondo la sequenza di randomizzazione generata da un programma per computer con numeri casuali da 80 persone in ciascun gruppo. I pazienti verranno randomizzati immediatamente dopo lo screening e la firma del consenso informato. I pazienti di entrambi i gruppi non riceveranno NO al di fuori del protocollo di studio fino alla dimissione dall'ospedale. La randomizzazione dei pazienti sarà eseguita da uno sperimentatore non in cieco sulla somministrazione di NO che non è coinvolto nella gestione clinica del paziente e nella valutazione dei risultati del trattamento. I pazienti nel gruppo di intervento riceveranno una terapia con NO per inalazione alla dose di 200 ppm 2 volte al giorno per 5 giorni o fino al rilevamento della polmonite. Nel gruppo di controllo, invece della terapia con NO per inalazione, i pazienti riceveranno un "trattamento simulato": durante l'intervento verranno utilizzate apparecchiature e protocollo di osservazione simili a quelli del gruppo principale, ma NO non verrà aggiunto alla miscela di gas erogata. ACCECAMENTO I sistemi di fornitura del gas avranno lo stesso aspetto sia per i pazienti del gruppo NO che per quelli del gruppo di controllo. I pazienti, i medici curanti, i ricercatori e gli altri professionisti coinvolti nell'interpretazione dei risultati non saranno a conoscenza della natura della terapia fino alla fine dello studio. Il medico investigativo responsabile della consegna e del monitoraggio del gas indagato rimarrà senza cieco e sarà responsabile di accecare i sistemi di consegna del gas, monitorare e garantire la consegna e mantenere i codici di randomizzazione. I codici di randomizzazione saranno sigillati in buste opache numerate in sequenza. I numeri sequenziali della busta serviranno come numeri di randomizzazione che verranno registrati nel modulo di segnalazione del caso del paziente (CRF) e utilizzati quando necessario, ad esempio, per trattare le complicanze. REGIME DI DOSAGGIO E DURATA DELLA TERAPIA Nella scelta della dose e dei tempi di esposizione all'NO, i medici dovrebbero essere guidati da 2 principi di base:

1. La dose di NO utilizzata e il relativo tempo di esposizione devono essere sicuri per i pazienti;
2. La dose di NO utilizzata e il tempo di esposizione devono essere sufficienti a fornire potenziali effetti preventivi. Al momento non sono state sviluppate linee guida per il dosaggio dell'NO per la prevenzione della polmonite dopo un intervento di cardiochirurgia con CPB, tuttavia, esistono ampi dati provenienti da studi sperimentali e clinici che indicano la potenziale efficacia di una concentrazione di gas di 200 ppm e un tempo di esposizione di 30 minuti, che verranno implementati nello studio. La sicurezza dell'uso di NO per l'uomo in dosi di 160-200 ppm per 15-30 minuti da 2 a 5 volte al giorno è stata dimostrata in numerosi studi clinici, anche su donne incinte e neonati. L'assenza di effetti tossici dell'NO alla dose di 200 ppm è stata dimostrata su colture di fibroblasti cutanei, monociti, macrofagi ed epitelio polmonare. La maggior parte dei ricercatori sottolinea l'efficacia della terapia intermittente multipla con NO ad alte dosi (160-200 ppm) con una durata media di ciascuna inalazione di 30 minuti. NESSUNA CONSEGNA Dopo lo screening e la firma del consenso informato, i pazienti verranno randomizzati in uno dei gruppi di studio: un gruppo di controllo con trattamento fittizio e un gruppo di studio, in cui i partecipanti riceveranno l'inalazione di NO 200 ppm per 30 minuti due volte al giorno per 5 giorni dopo l'estubazione e il trasferimento dal reparto di terapia intensiva. NESSUNA consegna verrà effettuata utilizzando un circuito semiaperto. La fonte di NO è l'apparecchio certificato, che sintetizza NO dall'aria atmosferica utilizzando il metodo della sintesi plasma-chimica direttamente durante la terapia. La linea di alimentazione del gas studiato è integrata nella linea di alimentazione del gas vettore (aria atmosferica), il cui flusso è fornito da un compressore con una portata massima di 18 l/min, che può essere regolata. Il flusso del gas di trasporto e la velocità di sintesi di NO verranno regolati automaticamente in modo che la concentrazione di NO raggiunga 200 ppm. Successivamente, la miscela di gas entra in una sacca-serbatoio da 3 litri, da dove il paziente la inspira attivamente. Per separare la parte inspiratoria ed espiratoria, nel circuito sono previste valvole di inspirazione ed espirazione. Per creare una tenuta ermetica tra il circuito e le vie aeree del paziente, verranno utilizzate maschere per anestesia a cuscino d'aria di dimensioni corrette. Il gas viene campionato continuamente dall'estremità prossimale della parte inspiratoria del circuito per determinare la concentrazione di NO e NO2 al suo interno. I livelli di MetHb durante l'inalazione di NO saranno stimati in modo continuo utilizzando un pulsossimetro periferico con capacità di saturazione frazionaria. Durante la terapia con NO, i livelli di MetHb saranno mantenuti <5%. L’NO subisce una reazione chimica per formare NO2, che è un gas estremamente tossico e può causare infiammazioni delle vie aeree e lesioni ai tessuti polmonari. Questo studio regola il controllo e il mantenimento dei livelli di NO2 inalato al di sotto di 3 ppm. Durante la terapia con NO, le funzioni vitali e la sicurezza verranno valutate immediatamente prima dell'inizio della sessione, dopo 15 minuti di NO e dopo il suo completamento (frequenza cardiaca, pressione sanguigna, frequenza respiratoria, saturazione di ossigeno, MetHb). Inoltre, nell'ambito dello studio esplorativo sugli endpoint, i livelli di NO espirato verranno misurati immediatamente prima e dopo l'inalazione, 10 e 20 minuti dopo la fine dell'inalazione. I pazienti del gruppo di controllo verranno sottoposti a un trattamento fittizio, il cui algoritmo è simile all'inalazione nel gruppo principale, ma alla miscela di gas non verrà aggiunto NO. SINTESI DEI RISCHI E DEI BENEFICI CONOSCIUTI E POTENZIALI DELLA NO-TERAPIA L'NO subisce una reazione chimica per formare NO2. L’NO2 è un gas estremamente tossico che può causare infiammazioni delle vie aeree e lesioni ai tessuti polmonari. I protocolli oggi in uso richiedono che i livelli di NO2 inalato siano mantenuti al di sotto di 3 ppm durante la terapia con NO. La velocità di formazione di NO2 dipende dalla concentrazione di NO e O2 nella miscela gas-aria inalata. Questo fatto è importante: le fonti con alte concentrazioni di NO dovrebbero essere evitate; L'NO e la frazione inspiratoria di O2 (FiO2) devono essere utilizzati alle dosi minime clinicamente accettabili. Durante i test al banco del sistema di erogazione, la concentrazione di NO2 non ha superato 3 ppm quando sono stati forniti 200 ppm di NO in un contesto di FiO2 = 100% (a causa dell'uso di un assorbente chimico), tuttavia, la frazione inspiratoria minima sufficiente di O2 sarà essere utilizzato durante lo svolgimento dello studio. L'NO ossida l'emoglobina (Hb) (Fe+2) per formare (MetHb) (Fe+3), che non è in grado di trasportare e rilasciare ossigeno nel tessuto e, di conseguenza, può causare ipossia tissutale. La cianosi si osserva quando i livelli di MetHb si avvicinano al 15-20%. Il comitato di revisione istituzionale per questo studio ha raccomandato di monitorare e mantenere i livelli di MetHb al di sotto del 5% della concentrazione totale di emoglobina. I livelli di MetHb saranno monitorati continuamente utilizzando un pulsossimetro periferico con la capacità di misurare la saturazione frazionata (pulsossimetria non invasiva). Se i livelli di MetHb superano il 5% della concentrazione totale di Hb, l'erogazione di NO verrà interrotta. Un aumento dei livelli di MetHb > 30% come evento critico nello studio richiede la somministrazione endovenosa di blu di metilene in 0,1-0,2 ml/kg di soluzione all'1% (1-2 mg/kg). Una volta reclutata la metà dei pazienti e completata l'analisi statistica preliminare, verrà presentato un rapporto sulle possibili complicanze associate agli effetti potenzialmente negativi del NO. PERIODO DI OSSERVAZIONE Il monitoraggio dei pazienti e la registrazione dei dati dello studio verranno effettuati fino alla dimissione dall'ospedale. La durata prevista della degenza ospedaliera dopo un intervento cardiaco non complicato sarà di circa 2 settimane. Se si verificano complicazioni durante il periodo perioperatorio, i pazienti verranno monitorati fino alla risoluzione/stabilizzazione dell'evento. TERMINE O SOSPENSIONE DELLO STUDIO CLINICO Lo studio verrà terminato su iniziativa dello sponsor dello studio se, sulla base dei risultati di un'analisi ad interim o del monitoraggio in corso, il rischio di esiti avversi nel gruppo trattato con NO supera in modo clinicamente o statisticamente significativo il rischio rischio simile nel gruppo di controllo..

La partecipazione del singolo paziente allo studio verrà interrotta prematuramente in conformità con i seguenti criteri:

1. Decisione del paziente (revoca del consenso informato).
2. Aumento della MetHb > 5% del livello di emoglobina;
3. Aumento del livello di NO2> 3 ppm;
4. Intolleranza alla modalità terapeutica proposta.