Vysokodávková inhalační terapie NO pro prevenci NP po kardiochirurgických operacích pod CPB

NOZOKOMIÁLNÍ PNEUMONIE PO KARDIOCHIRURII S KADIOPULMONÁLNÍM BYPASEM. Nozokomiální pneumonie (NP) je jednou z nejčastějších komplikací kardiochirurgie s kardiopulmonálním bypassem (CPB), její frekvence se podle různých zdrojů pohybuje od 2 do 10 % . Tato komplikace je doprovázena vyšší mortalitou (0,7-4 % u pacientů bez pneumonie vs. 25,1-28,2 % u pacientů s pneumonií), prodlouženou hospitalizací a zvýšenými ekonomickými náklady. V retrospektivní analýze anamnézy pacientů operovaných na CPB pro roky 2020, 2021 a 2022 byly identifikovány 3 hlavní rizikové faktory pro rozvoj NP v pooperačním období: doba CPB ≥ 96 minut, délka mechanické ventilace ≥ 14 hodin, a přítomnost fibrilace síní (AF) před operací. POVAHA STUDIE Ve vztahu k lékařským postupům je tato studie observační. Vyšetření a léčba pacientů bude probíhat v souladu se schválenými standardy lékařské péče pro příslušná onemocnění. V této studii nebudou prováděny žádné experimentální nebo neregistrované (neschválené k použití) lékařské nebo diagnostické postupy na území Ruské federace. TYP STUDIE Jednocentrická, prospektivní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná, paralelní skupinová studie. CÍLE STUDIE PRIMÁRNÍ CÍL STUDIE Ověřit hypotézu, že inhalace NO 200 ppm zabraňuje rozvoji NP u pacientů po kardiochirurgických operacích při CPB a má pozitivní vliv na strukturální a funkční stav zevního dýchání.

DRUHÉ CÍLE STUDIA

1. Testovat hypotézu, že inhalace NO 200 ppm dvakrát denně po dobu 30 minut po dobu 5 dnů je pro pacienty bezpečná.
2. Testovat hypotézu, že profylaktická inhalace NO 200 ppm 2x denně po dobu 30 minut prodlužuje dobu manifestace nozokomiální pneumonie (v případě jejího rozvoje) po kardiochirurgickém výkonu pod CPB.
3. Testovat hypotézu, že profylaktická inhalace NO 200 ppm 2x denně po dobu 30 minut zkracuje dobu vymizení NP (v případě jeho rozvoje) po kardiochirurgickém výkonu pod CPB.
4. Posoudit rozdíly v plicních funkcích podle 6minutového testu chůze (6MWT), spirometrie a ergospirometrie a jejich dynamiky u hlavní a kontrolní skupiny.
5. Posoudit morfologický obraz plic a jeho dynamiku podle ultrazvuku plic u hlavní a kontrolní skupiny.
6. Porovnat hladinu reaktantů akutní fáze a jejich dynamiku v hlavní a kontrolní skupině.
7. Porovnat plazmatické hladiny surfaktantových proteinů SP-D a sRAGE a jejich dynamiku u hlavní a kontrolní skupiny.

ODŮVODNĚNÍ RANDOMIZACE V současné době neexistují žádné přesvědčivé důkazy o přínosech nebo škodách inhalace NO jako součásti prevence NP po kardiochirurgickém výkonu s CPB. Není tedy důvod se domnívat, že randomizace do studijních skupin vytváří pro pacienty další rizika / přínosy. Nicméně, bez ohledu na výsledky randomizace, rozhodne o možnosti profylaktické inhalace NO po kardiochirurgickém výkonu v každém případě speciální lékařská komise složená z kardiochirurga, anesteziologa a kardiologa, bezprostředně po zařazení pacienta do studie.

RANDOMIZACE PACIENTŮ Pacienti způsobilí pro tuto studii budou randomizováni do intervenční skupiny (NO skupina) a kontrolní skupiny v poměru 1:1 podle randomizační sekvence vygenerované počítačovým programem s náhodnými čísly od 80 osob v každé skupině. Pacienti budou randomizováni ihned po screeningu a podepsání informovaného souhlasu. Pacienti v obou skupinách nebudou dostávat NO mimo protokol studie, dokud nebudou propuštěni z nemocnice. Randomizaci pacientů provede nezaslepený zkoušející pro podávání NO, který se nepodílí na klinické léčbě pacienta a hodnocení výsledků léčby. Pacienti v intervenční skupině budou dostávat inhalační NO terapii v dávce 200 ppm 2x denně po dobu 5 dnů nebo do zjištění zápalu plic. V kontrolní skupině budou pacienti místo inhalační NO terapie dostávat „Sham treatment“: během intervence bude použito obdobné vybavení a pozorovací protokol jako v hlavní skupině, ale NO nebude přidáván do dodávané plynové směsi. Zaslepení Systémy přívodu plynu budou vypadat stejně pro pacienty ze skupiny NO i kontrolní skupiny. Pacienti, ošetřující lékaři, zkoušející a další odborníci podílející se na interpretaci výsledků nebudou až do konce studie znát povahu terapie. Vyšetřující lékař, který je odpovědný za dodávku a monitorování vyšetřovaného plynu, zůstane nezaslepený a bude odpovědný za zaslepení systémů dodávky plynu, sledování a zabezpečení dodávky a udržování náhodných kódů. Randomizační kódy budou zapečetěny v postupně očíslovaných neprůhledných obálkách. Sekvenční čísla obálek budou sloužit jako randomizační čísla, která budou zaznamenána do formuláře kazuistiky pacienta (CRF) a použita v případě potřeby, například k léčbě komplikací. DÁVKOVACÍ REŽIM A DÉLKA TERAPIE Při volbě dávky a načasování expozice NO by se lékaři měli řídit 2 základními zásadami:

1. Použitá dávka NO a doba jeho expozice musí být pro pacienty bezpečné;
2. Použitá dávka NO a doba jeho expozice musí být dostatečné, aby poskytly potenciální preventivní účinky. Pokyny pro dávkování NO pro prevenci pneumonie po srdeční operaci s CPB nebyly v současné době vypracovány, nicméně existují rozsáhlé údaje z experimentálních a klinických studií naznačující potenciální účinnost koncentrace plynu 200 ppm a expoziční doby 30 minut, která budou ve studii realizovány. Bezpečnost užívání NO pro člověka v dávkách 160-200 ppm po dobu 15-30 minut 2x až 5x denně byla prokázána v řadě klinických studií, včetně těhotných žen a novorozenců. Absence toxických účinků NO v dávce 200 ppm byla prokázána na kultivovaných kožních fibroblastech, monocytech, makrofázích a plicním epitelu. Většina výzkumníků zdůrazňuje účinnost intermitentní vícenásobné vysoké dávky (160-200 ppm) terapie NO s průměrnou dobou trvání každé inhalace po dobu 30 minut. BEZ DODÁVKY Po screeningu a podepsání informovaného souhlasu budou pacienti randomizováni do jedné ze studijních skupin: kontrolní skupina s předstíranou léčbou a studijní skupina, ve které budou účastníci dostávat inhalaci NO 200 ppm po dobu 30 minut dvakrát denně po dobu 5 dní po extubaci a převozu z jednotky intenzivní péče. ŽÁDNÁ dodávka nebude prováděna pomocí polootevřeného okruhu. Zdrojem NO je certifikovaný přístroj, který syntetizuje NO z atmosférického vzduchu metodou plazmochemické syntézy přímo během terapie. Přívodní potrubí pro studovaný plyn je zabudováno do přívodního potrubí pro nosný plyn (atmosférický vzduch), jehož průtok zajišťuje kompresor s maximálním průtokem 18 l/min, který lze regulovat. Průtok nosného plynu a rychlost syntézy NO se nastaví automaticky tak, aby koncentrace NO byla až 200 ppm. Dále směs plynů vstupuje do 3litrového zásobního vaku, odkud ji pacient aktivně vdechuje. Pro oddělení inspirační a exspirační části jsou v okruhu umístěny inhalační a výdechové ventily. K vytvoření vzduchotěsného utěsnění okruhu a dýchacích cest pacienta budou použity vzduchové polštářkové anestetické masky správné velikosti. Plyn je kontinuálně odebírán z proximálního konce inspirační části okruhu pro stanovení koncentrace NO a NO2 v něm. Hladiny MetHb během inhalace NO budou průběžně odhadovány pomocí periferního pulzního oxymetru se schopností frakční saturace. Během terapie NO budou hladiny MetHb udržovány na <5 %. NO podléhá chemické reakci za vzniku NO2, což je extrémně toxický plyn a může způsobit zánět dýchacích cest a poškození plicní tkáně. Tato studie reguluje kontrolu a udržování hladin inhalovaného NO2 pod 3 ppm. Během terapie NO budou vitální funkce a bezpečnost hodnoceny bezprostředně před zahájením sezení, po 15 minutách NO a po jeho ukončení (srdeční frekvence, krevní tlak, dechová frekvence, saturace kyslíkem, MetHb). Kromě toho budou v rámci průzkumné studie sledovaných vlastností měřeny hladiny vydechovaného NO bezprostředně před a po inhalaci, 10 a 20 minut po ukončení inhalace. Pacienti z kontrolní skupiny podstoupí falešnou léčbu, jejíž algoritmus je podobný inhalaci v hlavní skupině, ale do plynné směsi se nebude přidávat NO. SHRNUTÍ ZNÁMÝCH A POTENCIÁLNÍCH RIZIK A PŘÍNOSŮ NO-TERAPIE NO prochází chemickou reakcí za vzniku NO2. NO2 je extrémně toxický plyn, který může způsobit zánět dýchacích cest a poškození plicní tkáně. Protokoly, které se dnes používají, vyžadují, aby hladiny inhalovaného NO2 byly během terapie NO udržovány pod 3 ppm. Rychlost tvorby NO2 závisí na koncentraci NO a O2 ve vdechované směsi plynu a vzduchu. Tato skutečnost je důležitá: je třeba se vyhnout zdrojům s vysokými koncentracemi NO; NO a inspirační frakce O2 (FiO2) by měly být používány v minimálních klinicky přijatelných dávkách. Při zkouškách dávkovacího systému na stolici nepřesáhla koncentrace NO2 3 ppm při dodávce 200 ppm NO na pozadí FiO2 = 100 % (díky použití chemického sorbentu), minimální dostatečná inspirační frakce O2 však bude použít při provádění studie. NO oxiduje hemoglobin (Hb) (Fe+2) na (MetHb) (Fe+3), který není schopen transportovat a uvolňovat kyslík do tkáně a v důsledku toho může způsobit tkáňovou hypoxii. Cyanóza je pozorována, když se hladiny MetHb blíží 15–20 %. Institutional Review Board pro tuto studii doporučila monitorování a udržování hladin MetHb pod 5 % celkové koncentrace hemoglobinu. Hladiny MetHb budou průběžně monitorovány pomocí periferního pulzního oxymetru s možností měření frakční saturace (neinvazivní pulzní kooxymetrie). Pokud hladiny MetHb překročí 5 % celkové koncentrace Hb, podávání NO se zastaví. Zvýšení hladin MetHb > 30 % jako kritický incident ve studii vyžaduje intravenózní podání methylenové modři v 0,1-0,2 ml/kg 1% roztoku (1-2 mg/kg). Po náboru poloviny pacientů a dokončení předběžné statistické analýzy bude předložena zpráva o možných komplikacích spojených s potenciálně negativními účinky NO. POZOROVACÍ OBDOBÍ Sledování pacientů a evidence údajů ze studie bude probíhat až do propuštění z nemocnice. Předpokládaná délka hospitalizace po nekomplikované kardiochirurgické operaci bude přibližně 2 týdny. Pokud se v perioperačním období vyskytnou komplikace, budou pacienti sledováni, dokud se příhoda nevyřeší/nestabilizuje. UKONČENÍ NEBO POZASTAVENÍ KLINICKÉ STUDIE Studie bude ukončena z podnětu zadavatele studie, pokud na základě výsledků průběžné analýzy nebo aktuálního sledování riziko nežádoucích výsledků ve skupině s NO klinicky nebo statisticky významně převyšuje podobné riziko v kontrolní skupině..

Účast jednotlivých pacientů ve studii bude předčasně ukončena v souladu s následujícími kritérii:

1. Rozhodnutí pacienta (odvolání informovaného souhlasu).
2. Zvýšení MetHb > 5 % hladiny hemoglobinu;
3. Zvýšení hladiny NO2 > 3 ppm;
4. Intolerance k navrhované modalitě terapie.