Høydose inhalert NO-terapi for forebygging av NP etter hjertekirurgi under CPB

NOSOCOMIAL PNEUMONIA ETTER HJERTEKIRURGI MED KADIOLUMONAR BYPASS. Nosokomial lungebetennelse (NP) er en av de vanligste komplikasjonene ved hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass (CPB), dens frekvens ifølge ulike kilder varierer fra 2 til 10 %. Denne komplikasjonen er ledsaget av høyere dødelighet (0,7-4 % hos pasienter uten lungebetennelse vs. 25,1-28,2 % hos pasienter med lungebetennelse), forlenget sykehusopphold og økte økonomiske kostnader. I den retrospektive analysen av sykehistorier til pasienter operert med CPB i 2020, 2021 og 2022, ble 3 hovedrisikofaktorer for utvikling av NP i den postoperative perioden identifisert: tid for CPB ≥ 96 minutter, varighet av mekanisk ventilasjon ≥ 14 timer, og tilstedeværelsen av atrieflimmer (AF) før operasjon. STUDIER NATURE I forhold til medisinske prosedyrer er denne studien observasjonsbasert. Undersøkelsen og behandlingen av pasienter vil bli utført i samsvar med godkjente standarder for medisinsk behandling for de respektive sykdommene. I denne studien vil ingen eksperimentelle eller uregistrerte (ikke godkjent for bruk) medisinske eller diagnostiske prosedyrer på den russiske føderasjonens territorium bli utført. STUDIETYPE Enkeltsenter, prospektiv, dobbeltblind, randomisert, kontrollert, parallellgruppestudie. STUDIEMÅL STUDIENS PRIMÆRE MÅL Å teste hypotesen om at inhalasjon av NO 200 ppm forhindrer utvikling av NP hos pasienter etter hjertekirurgi under CPB og har en positiv effekt på den strukturelle og funksjonelle tilstanden til den ytre respirasjonen.

SEKUNDÆRE MÅL FOR STUDIEN

1. For å teste hypotesen om at inhalering av NO 200 ppm to ganger daglig i 30 minutter i 5 dager er trygt for pasienter.
2. For å teste hypotesen om at profylaktisk inhalering av NO 200 ppm to ganger daglig i 30 minutter øker varigheten av manifestasjonen av nosokomial lungebetennelse (i tilfelle utvikling) etter hjertekirurgi under CPB.
3. For å teste hypotesen om at profylaktisk inhalering av NO 200 ppm to ganger daglig i 30 minutter reduserer tiden for oppløsning av NP (i tilfelle utvikling) etter hjertekirurgi under CPB.
4. Å vurdere forskjellene i lungefunksjon i henhold til 6-minutters gangtesten (6MWT), spirometri og ergospirometri og deres dynamikk i hoved- og kontrollgruppen.
5. Å vurdere det morfologiske bildet av lungene og dens dynamikk i henhold til lunge-ultralyd i hoved- og kontrollgruppen.
6. For å sammenligne nivået av akuttfasereaktanter og deres dynamikk i hoved- og kontrollgruppene.
7. For å sammenligne plasmanivåer av overflateaktive proteiner SP-D og sRAGE og deres dynamikk i hoved- og kontrollgruppene.

RASIONAL FOR RANDOMISERING Det er foreløpig ingen overbevisende bevis på fordeler eller skader ved NO-inhalasjon som en del av forebygging av NP etter hjertekirurgi med CPB. Det er således ingen grunn til å tro at randomisering til studiegrupper skaper ytterligere risiko/fordeler for pasientene. Uansett resultat av randomisering vil avgjørelsen om muligheten for profylaktisk NO-inhalasjon etter hjertekirurgi i hvert enkelt tilfelle tas av en spesiell medisinsk kommisjon bestående av hjertekirurg, anestesilege og kardiolog umiddelbart etter at pasienten er innskrevet i studere.

PASIENTRANDOMISERING Pasienter som er kvalifisert for denne studien vil bli randomisert til intervensjonsgruppen (NO-gruppen) og kontrollgruppen i et 1:1-forhold i henhold til randomiseringssekvensen generert av et dataprogram med tilfeldige tall av 80 personer i hver gruppe. Pasienter vil bli randomisert umiddelbart etter screening og signering av informert samtykke. Pasienter i begge gruppene vil ikke motta NO utenfor studieprotokollen før de utskrives fra sykehuset. Pasientrandomisering vil bli utført av en ikke-blind NO-leveringsutforsker som ikke er involvert i den kliniske behandlingen av pasienten og evalueringen av behandlingsresultater. Pasienter i intervensjonsgruppen vil få inhalert NO-behandling i en dose på 200 ppm 2 ganger daglig i 5 dager eller inntil lungebetennelse oppdages. I kontrollgruppen vil pasientene i stedet for inhalert NO-behandling få «Sham-behandling»: tilsvarende utstyr og observasjonsprotokoll under intervensjonen vil bli brukt som i hovedgruppen, men NO vil ikke tilsettes den leverte gassblandingen. BLINDING Gassforsyningssystemene vil se like ut for pasienter i både NO-gruppen og kontrollgruppen. Pasienter, behandlende leger, etterforskere og andre fagpersoner som er involvert i tolkningen av resultatene vil ikke være klar over behandlingens natur før studiens slutt. Den undersøkende legen som er ansvarlig for levering og overvåking av den undersøkte gassen vil forbli ublindet og vil være ansvarlig for å blende gassleveringssystemene, overvåke og sikre leveringen og vedlikeholde randomiseringskodene. Randomiseringskoder vil bli forseglet i sekvensielt nummererte ugjennomsiktige konvolutter. De sekvensielle konvoluttnumrene vil tjene som randomiseringsnumre som registreres i pasientens case report form (CRF) og brukes når det er nødvendig, for eksempel for å behandle komplikasjoner. DOSERING OG VARIGHET AV BEHANDLING Ved valg av dose og tidspunkt for NO-eksponering, bør klinikere veiledes av to grunnleggende prinsipper:

1. Dosen NO som brukes og eksponeringstiden må være trygg for pasientene;
2. Dosen NO som brukes og eksponeringstiden må være tilstrekkelig til å gi potensielle forebyggende effekter. INGEN doseringsretningslinjer for forebygging av lungebetennelse etter hjertekirurgi med CPB er foreløpig ikke utviklet, men det er omfattende data fra eksperimentelle og kliniske studier som indikerer potensiell effekt av en gasskonsentrasjon på 200 ppm og en eksponeringstid på 30 minutter, som vil bli implementert i studien. Sikkerheten ved bruk av NO for mennesker i doser på 160-200 ppm i 15-30 minutter 2 til 5 ganger daglig er vist i en rekke kliniske studier, inkludert hos gravide og nyfødte. Fraværet av toksiske effekter av NO ved en dose på 200 ppm er påvist på dyrkede hudfibroblaster, monocytter, makrofager og lungeepitel. De fleste forskere understreker effekten av intermitterende multippel høydose (160-200 ppm) NO-behandling med en gjennomsnittlig varighet av hver inhalasjon i 30 minutter. INGEN LEVERING Etter screening og signering av informert samtykke vil pasienter randomiseres til en av studiegruppene: en kontrollgruppe med sham-behandling og en studiegruppe, der deltakerne får inhalasjon av NO 200 ppm i 30 minutter to ganger om dagen i 5 dager etter ekstubering og overføring fra intensivavdelingen. INGEN levering vil bli utført med en halvåpen krets. Kilden til NO er ​​den sertifiserte enheten, som syntetiserer NO fra atmosfærisk luft ved å bruke metoden for plasmakjemisk syntese direkte under behandlingen. Tilførselsledningen for den studerte gassen bygges inn i tilførselsledningen for bæregassen (atmosfærisk luft), hvis strømning leveres av en kompressor med maksimal strømning på 18 l/min, som kan justeres. Bæregassstrømmen og NO-syntesehastigheten vil bli justert automatisk slik at NO-konsentrasjonen er opptil 200 ppm. Deretter går gassblandingen inn i en 3-liters reservoarpose, hvorfra pasienten aktivt puster den inn. For å skille inspirasjons- og ekspirasjonsdelene er inhalasjons- og ekspirasjonsventiler utstyrt i kretsen. For å skape en lufttett forsegling med kretsen og pasientens luftveier, brukes anestesimasker med luftpute i riktig størrelse. Gass tas kontinuerlig fra den proksimale enden av den inspiratoriske delen av kretsen for å bestemme konsentrasjonen av NO og NO2 i den. MetHb-nivåer under NO-inhalasjon vil bli estimert kontinuerlig ved bruk av et perifert pulsoksymeter med evne til fraksjonell metning. Under NO-behandling vil MetHb-nivået opprettholdes på <5 %. NO gjennomgår en kjemisk reaksjon for å danne NO2, som er en ekstremt giftig gass og kan forårsake luftveisbetennelse og lungevevsskade. Denne studien regulerer kontroll og vedlikehold av inhalerte NO2-nivåer under 3 ppm. Under NO-terapi vil vitale funksjoner og sikkerhet bli vurdert umiddelbart før oppstart av økten, etter 15 minutter med NO og etter fullføring (Hjertefrekvens, Blodtrykk, Respirasjonsfrekvens, Oksygenmetning, MetHb). I tillegg, som en del av den eksplorative endepunktstudien, vil utåndede NO-nivåer måles umiddelbart før og etter inhalasjon, 10 og 20 minutter etter slutten av inhalasjonen. Pasienter fra kontrollgruppen vil gjennomgå sham-behandling, hvis algoritme ligner på inhalering i hovedgruppen, men NO vil ikke tilsettes gassblandingen. SAMMENDRAG AV KJENTE OG POTENSIELLE RISIKOER OG FORDELER VED INGEN BEHANDLING NO gjennomgår en kjemisk reaksjon for å danne NO2. NO2 er en ekstremt giftig gass som kan forårsake luftveisbetennelse og lungevevsskade. Protokoller som brukes i dag krever at inhalerte NO2-nivåer skal holdes under 3 ppm under NO-behandling. Hastigheten av NO2-dannelse avhenger av konsentrasjonen av NO og O2 i den inhalerte gass-luftblandingen. Dette faktum er viktig: kilder med høye konsentrasjoner av NO bør unngås; NO og inspirasjonsfraksjon av O2 (FiO2) bør brukes i minimum klinisk akseptable doser. Under benketester av tilførselssystemet oversteg ikke NO2-konsentrasjonen 3 ppm når 200 ppm NO ble tilført mot bakgrunn av FiO2 = 100 % (på grunn av bruk av en kjemisk sorbent), men den minste tilstrekkelige inspirasjonsfraksjonen av O2 vil brukes ved gjennomføring av studien. NO oksiderer hemoglobin (Hb) (Fe+2) for å danne (MetHb) (Fe+3), som ikke er i stand til å transportere og frigjøre oksygen inn i vevet og som et resultat kan forårsake vevshypoksi. Cyanose observeres når MetHb-nivåene nærmer seg 15-20 %. Den institusjonelle vurderingskomiteen for denne studien anbefalte overvåking og opprettholdelse av MetHb-nivåer under 5 % av total hemoglobinkonsentrasjon. MetHb-nivåer vil bli kontinuerlig overvåket ved hjelp av et perifert pulsoksymeter med evne til å måle fraksjonell metning (ikke-invasiv pulskooksymetri). Hvis MetHb-nivåer overstiger 5 % av den totale Hb-konsentrasjonen, vil NO-tilførselen stoppes. En økning i MetHb-nivåer > 30 % som en kritisk hendelse i studien krever intravenøs administrering av metylenblått i 0,1-0,2 ml/kg av 1 % løsning (1-2 mg/kg). Etter at halvparten av pasientene er rekruttert og foreløpig statistisk analyse er fullført, vil en rapport om mulige komplikasjoner knyttet til potensielt negative effekter av NO bli levert. OBSERVASJONSPERIODE Overvåking av pasienter og registrering av studiedata vil bli utført frem til utskrivning fra sykehus. Forventet lengde på sykehusopphold etter ukomplisert hjertekirurgi vil være ca. 2 uker. Dersom det oppstår komplikasjoner i løpet av den perioperative perioden, vil pasientene overvåkes til hendelsen forsvinner/stabiliserer seg. AVSLUTNING ELLER SUSPENSERING AV DEN KLINISKE STUDIEN Studien vil bli avsluttet på initiativ av studiesponsoren dersom, basert på resultatene av en interimanalyse eller nåværende overvåking, risikoen for uønskede utfall i NO-terapigruppen klinisk eller statistisk signifikant overstiger lignende risiko i kontrollgruppen..

Individuell pasients deltakelse i studien vil bli avsluttet for tidlig i henhold til følgende kriterier:

1. Pasientvedtak (tilbaketrekking av informert samtykke).
2. Økt MetHb> 5 % av hemoglobinnivået;
3. Økning i NO2-nivå > 3 ppm;
4. Intoleranse for den foreslåtte terapiformen.