DZD9008 联合贝伐单抗治疗 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者 (WU-KONG29)

纳入标准：

患者必须满足以下所有纳入研究的标准：

1. 在任何特定于研究的程序、采样和分析之前，充分了解试验的性质并提供带有手写签名的知情同意书和签名日期。
2. 年龄≥18岁。
3. 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC。
4. 来自当地认可实验室的 EGFR 突变书面文件：A 部分不限于特定 EGFR 突变，B 部分仅包括具有 EGFR Exon20ins 的患者。
5. 在知情同意程序之前 2 周内，ECOG 评分 ≤ 1，无临床显着的疾病恶化，并且预期寿命 ≥ 12 周。
6. 稳定脑转移的患者在筛选期间通过脑成像（磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 扫描）确定至少 2 周内没有进展证据，没有神经系统症状，并且不需要类固醇。
7. A 部分包括在标准护理后出现进展或无法耐受标准护理的患者
8. B 部分包括在标准护理后病情进展或无法耐受标准护理的 NSCLC 患者。 安全审查委员会对安全性数据进行充分评估后，将招募未接受过治疗的患者（注：接受过（新）辅助治疗的患者，如果至少接受（新）辅助治疗，则允许参加研究诊断为局部晚期或转移性 NSCLC 之前 6 个月）。
9. 可测量病灶，根据 RECIST 1.1：至少有一个病灶，之前未接受过照射，基线时最长直径 ≥ 10 mm（淋巴结短轴必须≥ 15 mm），可以在基线时和此后准确测量MRI 或 CT 扫描。
10. 有女性伴侣或有生育愿望的男性患者应愿意使用屏障避孕（例如避孕套），直至最后一次用药后 6 个月。 男性患者在最后一次注射后 6 个月内不应捐献精子。 建议有生育意愿的男性患者在进入研究前冷冻精子。

11. 女性患者应愿意采取充分的避孕措施，不应进行母乳喂养，并且妊娠试验必须呈阴性（即尿液和血液妊娠人绒毛膜促性腺激素检测）；或女性患者符合以下条件：

    • 绝经后定义为年龄超过 60 岁且在所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月。
    • 60 岁以下的女性如果闭经至少 12 个月且黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平处于绝经后范围内，则被视为绝经后。
    • 不可逆手术绝育的记录（例如子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括输卵管结扎术）。

排除标准：

如果满足以下任何排除标准，患者不得进入研究：

1. 采用以下任一方法进行治疗：

   • 在第一剂研究药物之前接受 poziotinib、mobocertinib (TAK788)、CLN-081、BDTX-189、aumolertinib、AP-L1898 和其他 EGFR Exon20ins 抑制剂治疗（仅适用于 B 部分）。
   • 既往接受过第一代至第三代 EGFR-TKI（例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼、阿法替尼、达克替尼和阿美替尼）治疗并取得客观缓解（即 PR 和 CR）（仅适用于 B 部分）。
   • 既往接受过局部晚期或转移性 NSCLC 的全身治疗（仅适用于 B 部分中未接受过治疗的患者）
   • 在首次服用研究药物后 4 周内使用 EGFR、HER2 或 VEGFR 抗体进行治疗。
   • 首次服用研究药物后 2 周内接受化疗或其他抗肿瘤治疗。
   • 首次服用研究药物后 14 天内进行放射治疗或未解决的放射治疗相关毒性。 患者可以接受脑部和胸部以外肿瘤病灶的姑息性放射治疗、立体定向放射外科和立体定向全身放射治疗。
   • 当前治疗在第一剂研究药物后 1-2 周内使用已知为细胞色素 P450 (CYP) 3A4 有效抑制剂（1 周）或诱导剂（2 周）的药物或草药补充剂。
   • 服用研究药物后 4 周内进行的重大手术（不包括活检和诊断手术），或研究期间预期的重大手术。
   • 在化合物的 5 个半衰期内使用研究药物进行治疗。 病人
2. 脊髓受压或软脑膜转移。
3. 与已批准的 EGFR-TKI 并发 EGFR 突变（例如 Exon19del、L858R、T790M、G718X、S768I 和 L861Q；仅适用于 B 部分）。
4. 首次服用研究药物后 2 年内有恶性肿瘤病史（不包括经过充分治疗的基底细胞癌或原位宫颈癌，无瘤期超过 2 年且预期寿命超过 2 年。 应与 Dizal Pharma 的研究医生讨论是否纳入此类患者）。
5. 先前全身治疗（例如辅助化疗和放疗）引起的任何未解决的毒性>开始研究药物时 CTCAE 1 级，与先前铂类治疗相关的脱发和 2 级神经病变除外。
6. 首次服用研究药物后 6 个月内有中风和颅内出血史。
7. 根据研究者的意见，存在严重或不受控制的系统性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质（例如血友病和冯·维勒布兰德病）。

8. 任何活动性感染的证据，包括但不限于乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和 COVID-19。 COVID-19 的诊断遵循当地实践。

   测试 包括 是否排除 如果 HIV 抗体 (-) (+) HCV 抗体 (-) (+) HBV 抗体 HbsAg (-) 和 HbcAb (-) HbsAg (+) 和 HBV DNA ≥ 1000 IU/mL HbsAg (-)、HbcAb (+) 且 HBV DNA < 1000 IU/mL HbsAg (-)、HbcAb (+) 且 HBV DNA ≥ 1000 IU/mL (-)，阴性； (+)，积极。

9. 任何以下心脏事件或异常：

   • 平均静息校正 QT 间期 (QTcF) > 470 毫秒。
   • 静息心电图检测到任何临床上显着的节律、传导或形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞和 PR 间期 > 250 毫秒。
   • 任何可能导致 QTcF 延长或心律失常的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史、40 岁以下不明原因猝死家族史或任何已知会延长 QT 的合并症间隔。
   • 任何心房颤动的证据（与药物相关的心房颤动在停药后已缓解的情况除外）。
   • 首次服用研究药物后 6 个月内出现任何心肌梗死、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II 级或以上）和无法控制的心律失常的证据。
10. 有间质性肺疾病 (ILD)、药物诱导的 ILD 和癌症免疫治疗引起的免疫相关性肺炎的病史。
11. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、吞咽研究药物困难或先前进行过肠切除会妨碍 DZD9008 的充分吸收。

12. 骨髓储备不足或器官功能不足：

    • 中性粒细胞绝对计数 < 1.5 × 109/L
    • 血小板计数<100×109/L
    • 血红蛋白 < 9 克/分升
    • 如果无肝转移，则总胆红素 >1.5 × ULN；如果存在记录的吉尔伯特综合征（非结合高胆红素血症）或肝转移，则总胆红素 >3 × 正常上限 (ULN)
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶（AST >2.5 × ULN，如果没有明显的肝转移，或 >5 × ULN，如果存在肝转移。
    • 肌酐≥1.5×ULN或肌酐清除率<50mL/min（通过Cockcroft和Gault方程测量或计算）
    • 国际标准化比值 > 1.5 × ULN 且活化部分凝血活酶时间 (APTT) > 1.5 × ULN
    • 血清脂肪酶） > 1.5 × ULN，血清淀粉酶 > 1.5 × ULN
13. 在第一剂研究药物后 2 周内接种活病毒疫苗。
14. 孕妇或哺乳期妇女。

15. 贝伐单抗的并发禁忌症包括但不限于：

    • 深静脉血栓≥CTCAE 3级
    • 未控制的高血压（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg）
    • 脑出血，包括转移性脑肿瘤引起的出血。
    • 严重蛋白尿史（尿试纸蛋白2+或24小时尿蛋白>2g）
    • 有高血压危象和高血压脑病史
    • 与肿瘤无关的中枢神经系统疾病史（例如抽搐）
    • 首次服用研究药物后 6 个月内有血管事件史（例如需要治疗的动脉瘤）
    • 首次服用研究药物后3个月内有咯血史（每次两勺血）
    • 有未接受抗凝剂治疗的出血性疾病或凝血障碍病史。
    • 肿瘤侵犯主要血管
    • 首次服用研究药物后 6 个月内有胃肠道穿孔或瘘管病史
16. 对DZD9008、贝伐珠单抗或其赋形剂有严重过敏反应。
17. 参与研究设计、规划或实施的受试者（适用于 Dizal Pharm 员工和研究地点的工作人员）。
18. 根据研究者的评估，依从性差或无法参加临床研究。