DZD9008 en association avec le bevacizumab chez les patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l'EGFR (WU-KONG29)

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Compréhension suffisante de la nature de l'essai et fourniture d'un consentement éclairé avec signatures manuscrites et date de signature avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. CPNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
4. Documentation écrite des mutations de l'EGFR provenant d'un laboratoire local accrédité : la partie A ne se limite pas à une mutation spécifique de l'EGFR et la partie B inclut uniquement les patients atteints d'EGFR Exon20ins.
5. Score ECOG ≤ 1 sans détérioration cliniquement significative de la maladie dans les 2 semaines précédant le processus de consentement éclairé et une espérance de vie ≥ 12 semaines.
6. Les patients présentant des métastases cérébrales stables n'ont présenté aucun signe de progression pendant au moins 2 semaines, comme l'a confirmé l'imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) pendant la période de dépistage, aucun symptôme neurologique et aucune nécessité de stéroïdes. .
7. La partie A inclut les patients qui ont progressé après ou ne peuvent pas tolérer les soins standard.
8. La partie B comprend les patients atteints de CPNPC qui ont progressé après ou ne peuvent pas tolérer les soins standard. Les patients naïfs de traitement seront recrutés après une évaluation adéquate des données de sécurité par le comité d'examen de la sécurité (Remarque : les patients qui ont reçu un traitement (néo)adjuvant sont autorisés à participer à l'étude, si le traitement (néo)adjuvant est administré au moins 6 mois avant le diagnostic de CPNPC localement avancé ou métastatique).
9. Lésions mesurables, selon RECIST 1.1 : au moins une lésion, non irradiée auparavant, avec le diamètre le plus long ≥ 10 mm au départ (les ganglions lymphatiques doivent avoir un axe court ≥ 15 mm), qui peut être mesurée avec précision au départ et par la suite avec IRM ou tomodensitométrie.
10. Les patients de sexe masculin ayant une partenaire féminine ou un désir de fertilité doivent être disposés à utiliser une contraception barrière (par exemple, des préservatifs) jusqu'à 6 mois après la dernière dose. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme avant 6 mois après la dernière dose. Il est suggéré aux patients de sexe masculin ayant un désir de fertilité de congeler leur sperme avant d'entrer dans l'étude.

11. Les patientes doivent être disposées à utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif (c'est-à-dire un test de grossesse urinaire et sanguine à la gonadotrophine chorionique humaine) ; ou les patientes répondent aux critères suivants :

    • Post-ménopause définie comme un âge supérieur à 60 ans et une aménorrhée depuis au moins 12 mois après tous traitements hormonaux exogènes.
    • Les femmes de moins de 60 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis au moins 12 mois avec des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette post-ménopausique.
    • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible (par exemple, hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes).

Critère d'exclusion:

Les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Traitement par poziotinib, mobocertinib (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinib, AP-L1898 et d'autres inhibiteurs de l'EGFR Exon20ins avant la première dose du médicament à l'étude (applicable uniquement à la partie B).
   • Traitement antérieur avec des ITK-EGFR de 1re à 3e génération (par exemple, géfitinib, erlotinib, icotinib, osimertinib, afatinib, dacomitinib et ametinib) et avoir eu une réponse objective (c'est-à-dire PR et CR) (applicable uniquement à la partie B).
   • Traitement systémique antérieur du CPNPC localement avancé ou métastatique (applicable uniquement aux patients naïfs de traitement dans la partie B)
   • Traitement avec l'anticorps EGFR, HER2 ou VEGFR dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
   • Chimiothérapie ou autres thérapies antitumorales dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
   • Radiothérapie dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou toxicités non résolues liées à la radiothérapie. Les patients pourraient recevoir une radiothérapie palliative pour les lésions tumorales en dehors du cerveau et du thorax, une radiochirurgie stéréotaxique et une radiothérapie corporelle stéréotaxique.
   • Traitement actuel dans les 1 à 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude avec des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs (1 semaine) ou inducteurs (2 semaines) du cytochrome P450 (CYP) 3A4.
   • Chirurgie majeure, à l'exclusion de la biopsie et de la chirurgie diagnostique, dans les 4 semaines suivant la dose du médicament à l'étude, ou interventions chirurgicales majeures attendues pendant la période d'étude.
   • Traitement avec un médicament expérimental dans les 5 demi-vies du composé. Patient
2. Compression de la moelle épinière ou métastase leptoméningée.
3. Mutations simultanées de l'EGFR avec des ITK-EGFR approuvés (par exemple, Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I et L861Q ; applicable uniquement à la partie B).
4. Antécédents de malignité dans les 2 ans suivant la première dose du médicament à l'étude (à l'exclusion du carcinome basocellulaire correctement traité ou du cancer du col de l'utérus in situ avec une période sans tumeur de plus de 2 ans et une espérance de vie de plus de 2 ans. L'inclusion de ces patients doit être discutée avec le médecin de l'étude de Dizal Pharma).
5. Toute toxicité non résolue résultant d'un traitement systémique antérieur (par exemple, chimiothérapie et radiothérapie adjuvantes) > grade CTCAE 1 au moment du début du médicament à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2 liées à un traitement antérieur à base de platine.
6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral et d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.
7. Toute preuve d'une maladie systématique grave ou incontrôlée basée sur l'opinion de l'investigateur, y compris une hypertension non contrôlée et des diathèses hémorragiques actives (par exemple, hémophilie et maladie de von Willebrand).

8. Toute preuve d'infection active, y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le COVID-19. Le diagnostic de COVID-19 suit la pratique locale.

   Test Inclure si Exclure si Anticorps VIH (-) (+) Anticorps VHC (-) (+) Anticorps VHB AgHbs (-) et AbHbc (-) AgHbs (+) et ADN du VHB ≥ 1000 UI/mL AgHbs (-), AbHbc (+) et ADN du VHB < 1 000 UI/mL HbsAg (-), HbcAb (+) et ADN du VHB ≥ 1 000 UI/mL (-), négatif ; (+), Positif.

9. L’un des événements ou anomalies cardiaques suivants :

   • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) > 470 msec.
   • Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie détectée par l'ECG au repos, par exemple un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque du troisième degré, un bloc cardiaque du deuxième degré et un intervalle PR > 250 ms.
   • Tout facteur pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTcF ou une arythmie, tel qu'une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un syndrome congénital du QT long, des antécédents familiaux de syndrome du QT long, des antécédents familiaux de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou toute comorbidité connue pour prolonger l'intervalle QT. intervalle.
   • Tout signe de fibrillation auriculaire (à l'exception de la fibrillation auriculaire liée au médicament qui a été résolue après l'arrêt du médicament).
   • Tout signe d'infraction myocadiac, d'insuffisance cardiaque congestive (classe II ou supérieure de la New York Heart Association) et arythmie incontrôlée avec des médicaments dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.
10. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), de pneumopathie interstitielle d'origine médicamenteuse et de pneumopathie d'origine immunitaire due à l'immunothérapie anticancéreuse.
11. Nausées et vomissements réfractaires, maladie gastro-intestinale chronique, difficulté à avaler le médicament à l'étude ou résection intestinale antérieure qui empêcherait une absorption adéquate du DZD9008.

12. Réserve médullaire ou fonction organique insuffisante :

    • Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 × 109/L
    • Numération plaquettaire < 100 × 109/L
    • Hémoglobine < 9 g/dL
    • Bilirubine totale > 1,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) en présence d'un syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée) documenté ou de métastases hépatiques
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST > 2,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
    • Créatinine ≥1,5 × LSN ou clairance de la créatinine <50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault)
    • Le rapport international normalisé > 1,5 × LSN et le temps de céphaline activée (APTT) > 1,5 × LSN
    • Lipase sérique) > 1,5 × LSN et amylase sérique > 1,5 × LSN
13. Vaccins à virus vivants administrés dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
14. Les femmes enceintes ou qui allaitent.

15. Contre-indications concomitantes au bevacizumab, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Thrombose veineuse profonde ≥ grade CTCAE 3
    • Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg)
    • Hémorragie intracérébrale, y compris hémorragie causée par des tumeurs cérébrales métastatiques.
    • Antécédents de protéinurie sévère (protéine de la bandelette urinaire 2+ ou protéine urinaire des 24 heures > 2 g)
    • Antécédents de crise hypertensive et d'encéphalopathie hypertensive
    • Antécédents de maladies du système nerveux central non liées à la tumeur (par ex. convulsions)
    • Antécédents d'événements vasculaires dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude (par exemple, anévrisme nécessitant un traitement)
    • Antécédents d'hémoptysie dans les 3 mois suivant la première dose du médicament à l'étude (deux cuillerées de sang à chaque fois)
    • Antécédents de troubles de la coagulation ou de troubles de la coagulation sans traitement anticoagulant.
    • Invasion tumorale des vaisseaux majeurs
    • Antécédents de perforation gastro-intestinale ou de fistule dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude
16. Réaction allergique sévère au DZD9008, au bevacizumab ou à leurs excipients.
17. Sujets impliqués dans la conception, la planification ou la conduite de l'étude (applicable aux employés de Dizal Pharm et au personnel des sites d'investigation).
18. Mauvaise observance ou incapacité à participer aux études cliniques selon l'évaluation de l'investigateur.