DZD9008 в комбинации с бевацизумабом у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR (WU-KONG29)

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:

1. Достаточное понимание характера исследования и предоставление информированного согласия с собственноручными подписями и датой подписи до проведения каких-либо процедур, специфичных для исследования, отбора проб и анализов.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный и местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный НМРЛ.
4. Письменная документация о мутациях EGFR из аккредитованной местной лаборатории: Часть A не ограничивается конкретной мутацией EGFR, а Часть B включает только пациентов с экзоном EGFR Exon20.
5. Оценка ECOG ≤ 1 без клинически значимого ухудшения заболевания в течение 2 недель до процесса информированного согласия и ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
6. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг не предоставили признаков прогрессирования в течение как минимум 2 недель, что было подтверждено методами визуализации головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]) в течение периода скрининга, отсутствие неврологических симптомов и отсутствие потребности в стероидах. .
7. В часть А входят пациенты, у которых наблюдается прогрессирование после стандартного лечения или которые не могут переносить его.
8. В часть B включены пациенты с НМРЛ, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после стандартного лечения или которые не могут переносить его. Пациенты, ранее не получавшие лечения, будут включены в исследование после адекватной оценки данных о безопасности Комитетом по проверке безопасности. за 6 месяцев до постановки диагноза местно-распространенного или метастатического НМРЛ).
9. Измеримые поражения в соответствии с RECIST 1.1: по крайней мере одно поражение, ранее не подвергавшееся облучению, с наибольшим диаметром ≥ 10 мм на исходном уровне (лимфатические узлы должны иметь короткую ось ≥ 15 мм), которое можно точно измерить на исходном уровне и в дальнейшем с помощью МРТ или КТ.
10. Пациенты мужского пола, имеющие партнершу-женщину или желающие зачать ребенка, должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Пациентам мужского пола не следует сдавать сперму в течение 6 месяцев после последней дозы. Пациентам мужского пола, желающим зачать ребенка, рекомендуется заморозить свою сперму перед включением в исследование.

11. Пациентки женского пола должны быть готовы использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность (т. е. анализ мочи и крови на беременность на хорионический гонадотропин человека); или пациентки женского пола соответствуют следующим критериям:

    • Постменопауза определяется как возраст старше 60 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после всех экзогенных гормональных курсов лечения.
    • Женщин в возрасте до 60 лет можно считать постменопаузальными, если они страдают аменореей в течение как минимум 12 месяцев и уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне.
    • Документирование необратимой хирургической стерилизации (например, гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но без перевязки маточных труб).

Критерий исключения:

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если соблюден какой-либо из следующих критериев исключения:

1. Лечение любым из следующих способов:

   • Лечение позиотинибом, мобоцертинибом (TAK788), CLN-081, BDTX-189, аумолертинибом, AP-L1898 и другими ингибиторами экзона EGFR до приема первой дозы исследуемого препарата (применимо только к части B).
   • Предыдущее лечение ИТК EGFR 1-3 поколения (например, гефитинибом, эрлотинибом, икотинибом, осимертинибом, афатинибом, дакомитинибом и аметинибом) и имело объективный ответ (т. е. PR и CR) (применимо только к Части B).
   • Предыдущее системное лечение местнораспространенного или метастатического НМРЛ (применимо только к пациентам, ранее не получавшим лечения в Части B)
   • Лечение антителами EGFR, HER2 или VEGFR в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   • Химиотерапия или другие противоопухолевые методы лечения в течение 2 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
   • Лучевая терапия в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата или неустраненная токсичность, связанная с лучевой терапией. Пациенты могли получать паллиативную лучевую терапию при опухолевых поражениях за пределами головного мозга и грудной клетки, стереотаксическую радиохирургию и стереотаксическую лучевую терапию тела.
   • Текущее лечение в течение 1-2 недель после первой дозы исследуемого препарата лекарствами или растительными добавками, которые, как известно, являются мощными ингибиторами (1 неделя) или индукторами (2 недели) цитохрома P450 (CYP) 3A4.
   • Крупное хирургическое вмешательство, исключая биопсию и диагностическую операцию, в течение 4 недель после приема исследуемого препарата или ожидаемые крупные хирургические операции в течение периода исследования.
   • Лечение исследуемым препаратом в течение 5 периодов полувыведения соединения. Пациент
2. Сдавление спинного мозга или лептоменингеальные метастазы.
3. Параллельные мутации EGFR с одобренными EGFR-TKI (например, Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I и L861Q; применимо только к Части B).
4. История злокачественных новообразований в течение 2 лет после приема первой дозы исследуемого препарата (за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной карциномы или рака шейки матки in situ с периодом без опухолей более 2 лет и ожидаемой продолжительностью жизни более 2 лет. Включение таких пациентов следует обсудить с врачом-исследователем из компании Dizal Pharma).
5. Любая неразрешенная токсичность от предшествующей системной терапии (например, адъювантной химиотерапии и лучевой терапии) > 1 степени по CTCAE на момент начала приема исследуемого препарата, за исключением алопеции и нейропатии 2 степени, связанных с предыдущей терапией на основе платины.
6. Инсульт и внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
7. Любые доказательства тяжелого или неконтролируемого систематического заболевания, основанные на мнении исследователя, включая неконтролируемую гипертензию и активные кровоточащие диатезы (например, гемофилию и болезнь фон Виллебранда).

8. Любые признаки активной инфекции, включая, помимо прочего, гепатит B, гепатит C, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и COVID-19. Диагноз COVID-19 соответствует местной практике.

   Тест Включить, если Исключить, если антитела к ВИЧ (-) (+) антитела к ВГС (-) (+) антитела к ВГВ HbsAg (-) и HbcAb (-) HbsAg (+) и ДНК ВГВ ≥ 1000 МЕ/мл HbsAg (-), HbcAb (+) и ДНК ВГВ < 1000 МЕ/мл HbsAg (-), HbcAb (+) и ДНК ВГВ ≥ 1000 МЕ/мл (-), Отрицательный; (+), Позитив.

9. Любое из следующих сердечных событий или отклонений:

   • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTcF) > 470 мс.
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии, обнаруженные с помощью ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени и интервал PR > 250 мс.
   • Любые факторы, которые могут привести к удлинению QTcF или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет или любые сопутствующие заболевания, которые, как известно, удлиняют интервал QT. интервал.
   • Любые признаки фибрилляции предсердий (за исключением фибрилляции предсердий, связанной с приемом препарата, которая разрешилась после отмены препарата).
   • Любые признаки инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности (класс II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) и неконтролируемой аритмии при приеме лекарств в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
10. В анамнезе интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированное ИЗЛ и иммунно-связанный пневмонит, вызванный иммунотерапией рака.
11. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, трудности с глотанием исследуемого препарата или предыдущая резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию DZD9008.

12. Недостаточный резерв костного мозга или функция органа:

    • Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 × 109/л
    • Количество тромбоцитов < 100 × 109/л
    • Гемоглобин < 9 г/дл
    • Общий билирубин >1,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печени или >3 × верхней границы нормы (ВГН) при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени.
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ >2,5 × ВГН, если нет очевидных метастазов в печени, или >5 × ВГН при наличии метастазов в печени).
    • Креатинин ≥1,5 × ВГН или клиренс креатинина <50 мл/мин (измеряется или рассчитывается по уравнению Кокрофта и Голта)
    • Международное нормализованное отношение > 1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,5 × ВГН.
    • Сывороточная липаза) > 1,5 × ВГН и сывороточная амилаза > 1,5 × ВГН
13. Живые вирусные вакцины, вводимые в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.
14. Беременные женщины или женщины, кормящие грудью.

15. Сопутствующие противопоказания к применению бевацизумаба, включая, помимо прочего:

    • Тромбоз глубоких вен ≥ 3 степени по CTCAE
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥ 100 мм рт. ст.)
    • Внутримозговые кровоизлияния, в том числе кровоизлияния, вызванные метастатическими опухолями головного мозга.
    • Тяжелая протеинурия в анамнезе (белок в моче 2+ или белок в суточной моче > 2 г)
    • Гипертонический криз и гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
    • История заболеваний центральной нервной системы, не связанных с опухолью (например, судороги)
    • История сосудистых событий в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата (например, аневризма, требующая лечения)
    • Кровохарканье в анамнезе в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого препарата (каждый раз по две ложки крови)
    • Нарушения свертываемости крови или нарушения коагуляции в анамнезе без лечения антикоагулянтами.
    • Опухолевая инвазия в магистральные сосуды
    • Наличие в анамнезе перфорации или свища желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
16. Тяжелая аллергическая реакция на DZD9008, бевацизумаб или их вспомогательные вещества.
17. Субъекты, участвующие в разработке, планировании или проведении исследования (применимо к сотрудникам Дизал Фарм и персоналу исследовательских центров).
18. Плохое соблюдение требований или невозможность участия в клинических исследованиях по оценке исследователя.