DZD9008 i kombination med bevacizumab hos lokalt avancerade eller metastaserande NSCLC-patienter med EGFR-mutation (WU-KONG29)

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i studien:

1. Tillräcklig förståelse för prövningens natur och tillhandahållande av informerat samtycke med handskrivna signaturer och datum för underskrift före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad och lokalt avancerad eller metastaserad icke-skivepitelcancer NSCLC.
4. Skriftlig dokumentation av EGFR-mutationer från ett ackrediterat lokalt laboratorium: Del A är inte begränsad till en specifik EGFR-mutation, och del B inkluderar endast patienter med EGFR Exon20ins.
5. ECOG-poäng ≤ 1 utan kliniskt signifikant sjukdomsförsämring inom 2 veckor före processen för informerat samtycke och en förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
6. Patienter med stabil hjärnmetastas gav inga tecken på progression under minst 2 veckor, vilket konstaterades genom hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]-skanning) under screeningsperioden, inga neurologiska symtom och inget krav på steroider .
7. Del A inkluderar patienter som har utvecklats efter eller inte kan tolerera standarden på vården
8. Del B inkluderar patienter med NSCLC som har utvecklats efter eller inte kan tolerera standardvård. Behandlingsnaiva patienter kommer att inkluderas efter en adekvat utvärdering av säkerhetsdata av säkerhetsgranskningskommittén (Notera: Patienter som har fått (neo)adjuvant terapi tillåts delta i studien, om den (neo)adjuvanta behandlingen administreras minst 6 månader före diagnosen lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC).
9. Mätbara lesioner, enligt RECIST 1.1: minst en lesion, ej tidigare bestrålad, med den längsta diametern ≥ 10 mm vid baslinjen (lymfkörtlarna måste ha en kort axel på ≥ 15 mm), som kan mätas exakt vid baslinjen och därefter med MR eller CT-skanning.
10. Manliga patienter med kvinnlig partner eller fertilitetsönskemål bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (t.ex. kondom) fram till 6 månader efter den sista dosen. Manliga patienter ska inte donera spermier förrän 6 månader efter den sista dosen. Manliga patienter med fertilitetsönskemål föreslås att frysa sina spermier innan de går in i studien.

11. Kvinnliga patienter bör vara villiga att använda adekvata preventivmedel, bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest (d.v.s. urin- och blodgraviditetstest av humant koriongonadotropin); eller kvinnliga patienter uppfyller följande kriterier:

    • Postmenopausal definierad som ålder över 60 och amenorroisk i minst 12 månader efter alla exogena hormonbehandlingar.
    • Kvinnor under 60 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i minst 12 månader med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausala intervall.
    • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering (t.ex. hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering).

Exklusions kriterier:

Patienter får inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

1. Behandling med något av följande:

   • Behandling med poziotinib, mobocertinib (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinib, AP-L1898 och andra EGFR Exon20ins-hämmare före den första dosen av studieläkemedlet (gäller endast del B).
   • Tidigare behandling med 1:a till 3:e generationens EGFR-TKI (t.ex. gefitinib, erlotinib, icotinib, osimertinib, afatinib, dacomitinib och ametinib) och har haft ett objektivt svar (d.v.s. PR och CR) (gäller endast del B).
   • Tidigare systemisk behandling för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC (endast tillämpligt på behandlingsnaiva patienter i del B)
   • Behandling med EGFR-, HER2- eller VEGFR-antikroppar inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
   • Kemoterapi eller andra antitumörterapier inom 2 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
   • Strålbehandling inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet eller olösta strålbehandlingsrelaterade toxiciteter. Patienter kunde få palliativ strålbehandling för tumörskador utanför hjärnan och bröstet, stereotaktisk strålkirurgi och stereotaktisk strålbehandling av kroppen.
   • Aktuell behandling inom 1-2 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet med mediciner eller växtbaserade kosttillskott kända för att vara potenta hämmare (1 vecka) eller inducerare (2 veckor) av cytokrom P450 (CYP) 3A4.
   • Större operationer, exklusive biopsi och diagnostisk kirurgi, inom 4 veckor efter dos av studieläkemedlet, eller förväntade större operationer under studieperioden.
   • Behandling med ett prövningsläkemedel inom 5 halveringstider av substansen. Patient
2. Ryggmärgskompression eller leptomeningeal metastasering.
3. Samtidiga EGFR-mutationer med godkända EGFR-TKI (t.ex. Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I och L861Q; endast tillämplig på del B).
4. Malignitetshistoria inom 2 år efter den första dosen av studieläkemedlet (exklusive adekvat behandlat basalcellscancer eller in situ livmoderhalscancer med en tumörfri period på mer än 2 år och en förväntad livslängd på mer än 2 år. Inkludering av sådana patienter bör diskuteras med studieläkaren från Dizal Pharma).
5. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare systemisk terapi (t.ex. adjuvant kemoterapi och strålbehandling) > CTCAE grad 1 vid tidpunkten för start av studieläkemedlet förutom alopeci och grad 2 neuropati relaterad till tidigare platinabaserad behandling.
6. Anamnes med stroke och intrakraniell blödning inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet.
7. Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systematisk sjukdom baserat på utredarens åsikt, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiva blödningsdiateser (t.ex. hemofili och von Willebrands sjukdom).

8. Alla tecken på aktiv infektion, inklusive men inte begränsat till hepatit B, hepatit C, humant immunbristvirus (HIV) och COVID-19. Diagnosen covid-19 följer lokal praxis.

   Testa Inkludera om Exkludera om HIV-antikropp (-) (+) HCV-antikropp (-) (+) HBV-antikropp HbsAg (-) och HbcAb (-) HbsAg (+) och HBV DNA ≥ 1000 IE/mL HbsAg (-), HbcAb (+) och HBV-DNA < 1000 IE/ml HbsAg (-), HbcAb (+) och HBV-DNA ≥ 1000 IE/ml (-), negativ; (+), positiv.

9. Någon av följande hjärthändelser eller abnormiteter:

   • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) > 470 msek.
   • Alla kliniskt signifikanta abnormiteter i rytm, överledning eller morfologi som upptäcks av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock och PR-intervall > 250 msek.
   • Alla faktorer som kan leda till QTcF-förlängning eller arytmi, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom, familjehistoria med oförklarad plötslig död under 40 år eller andra samsjukligheter som är kända för att förlänga QT intervall.
   • Alla tecken på förmaksflimmer (förutom läkemedelsrelaterat förmaksflimmer som har försvunnit efter utsättning av läkemedel).
   • Alla tecken på myokadisk överträdelse, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II eller högre) och okontrollerad arytmi med medicin inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet.
10. Historik av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD och immunrelaterad pneumonit på grund av cancerimmunterapi.
11. Refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom, svårigheter att svälja studieläkemedlet eller tidigare tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av DZD9008.

12. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion:

    • Absolut antal neutrofiler < 1,5 × 109/L
    • Trombocytantal < 100 × 109/L
    • Hemoglobin < 9 g/dL
    • Totalt bilirubin >1,5 × ULN om inga levermetastaser eller >3 × den övre normalgränsen (ULN) i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT >2,5 × ULN om inga påvisbara levermetastaser eller >5 × ULN i närvaro av levermetastaser.
    • Kreatinin ≥1,5 × ULN eller kreatininclearance <50 mL/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation)
    • Det internationella normaliserade förhållandet > 1,5 × ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) > 1,5 × ULN
    • Serumlipas) > 1,5 × ULN och serumamylas > 1,5 × ULN
13. Levande virusvaccin administreras inom 2 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
14. Gravida kvinnor eller kvinnor som ammar.

15. Samtidiga kontraindikationer för bevacizumab, inklusive men inte begränsat till:

    • Djup ventrombos ≥ CTCAE grad 3
    • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg)
    • Intracerebral blödning, inklusive blödning orsakad av metastaserande hjärntumörer.
    • Historik med svår proteinuri (urinsticksprotein 2+ eller 24-timmars urinprotein > 2g)
    • Historik av hypertensiv kris och hypertensiv encefalopati
    • Anamnes på sjukdomar i centrala nervsystemet som inte är relaterade till tumören (t.ex. kramper)
    • Historik av vaskulära händelser inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet (t.ex. aneurysm som kräver behandling)
    • Historik av hemoptys inom 3 månader efter den första dosen av studieläkemedlet (två skedar blod varje gång)
    • Anamnes med blödningsrubbningar eller koagulationsrubbningar utan behandling av antikoagulantia.
    • Tumörinvasion av större kärl
    • Historik med gastrointestinal perforation eller fistel inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet
16. Allvarlig allergisk reaktion mot DZD9008, bevacizumab eller deras hjälpämnen.
17. Ämnen som är involverade i utformningen, planeringen eller genomförandet av studien (gäller anställda vid Dizal Pharm och personal vid undersökningsplatser).
18. Dålig följsamhet eller oförmåga att delta i kliniska studier enligt utredarens bedömning.