DZD9008 yhdistelmänä bevasitsumabin kanssa paikallisesti edenneillä tai metastaattisilla NSCLC-potilailla, joilla on EGFR-mutaatio (WU-KONG29)

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

1. Riittävä ymmärrys kokeen luonteesta ja tietoisen suostumuksen antaminen käsin kirjoitetuilla allekirjoituksilla ja allekirjoituspäivämäärällä ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ja paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-squamous NSCLC.
4. EGFR-mutaatioiden kirjallinen dokumentaatio akkreditoidusta paikallisesta laboratoriosta: Osa A ei rajoitu tiettyyn EGFR-mutaatioon, ja osa B sisältää vain potilaat, joilla on EGFR Exon20ins.
5. ECOG-pistemäärä ≤ 1 ilman kliinisesti merkittävää sairauden pahenemista 2 viikon sisällä ennen tietoon perustuvaa suostumusprosessia ja elinajanodote ≥ 12 viikkoa.
6. Potilaat, joilla oli vakaa aivometastaasi, eivät osoittaneet etenemistä vähintään kahteen viikkoon, mikä todettiin aivokuvauksella (magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT]) seulontajakson aikana, ei neurologisia oireita eikä steroideja tarvittu. .
7. Osa A sisältää potilaat, jotka ovat edenneet normaalin hoidon jälkeen tai eivät voi sietää niitä
8. Osa B sisältää NSCLC-potilaat, jotka ovat edenneet normaalin hoidon jälkeen tai jotka eivät voi sietää niitä. Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, otetaan mukaan sen jälkeen, kun turvallisuusarviointikomitea on arvioinut asianmukaisesti turvallisuustiedot (Huomautus: (neo)adjuvanttihoitoa saaneet potilaat voivat osallistua tutkimukseen, jos (neo)adjuvanttihoitoa annetaan vähintään 6 kuukautta ennen paikallisesti edenneen tai metastaattisen NSCLC:n diagnoosia).
9. Mitattavissa olevat leesiot RECIST 1.1:n mukaan: vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja jonka pisin halkaisija on ≥ 10 mm lähtöviivalla (imusolmukkeiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm), joka voidaan mitata tarkasti lähtötasolla ja sen jälkeen MRI tai CT-skannaus.
10. Miespotilaiden, joilla on naispuolinen kumppani tai heillä on halu hedelmällisyyteen, tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä (esim. kondomia) 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden ei tule luovuttaa siittiöitä ennen kuin 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaita, joilla on hedelmällisyystoive, suositellaan pakastamaan siittiönsä ennen tutkimukseen tuloa.

11. Naispotilaiden tulee olla valmiita käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, he eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti (eli virtsan ja veren raskauden ihmisen koriongonadotropiinitesti); tai naispotilaat täyttävät seuraavat kriteerit:

    • Postmenopausaali määritellään yli 60-vuotiaaksi ja amenorreaksi vähintään 12 kuukauden ajaksi kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen jälkeen.
    • Alle 60-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuuksien ollessa postmenopausaalisilla alueilla.
    • Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta (esim. kohdun poisto, molemminpuolinen munanpoisto tai kahdenvälinen salpingektomia, mutta ei munanjohtimien ligaatiota).

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat eivät saa osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Hoito jollakin seuraavista:

   • Hoito poziotinibillä, mobosertinibillä (TAK788), CLN-081:llä, BDTX-189:llä, aumolertinibillä, AP-L1898:lla ja muilla EGFR Exon20ins -estäjillä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (koskee vain osaa B).
   • Aiempi hoito 1.–3. sukupolven EGFR-TKI:llä (esim. gefitinibi, erlotinibi, ikotinibi, osimertinibi, afatinibi, dakomitinibi ja ametinibi) ja niillä on ollut objektiivinen vaste (eli PR ja CR) (koskee vain osaa B).
   • Aiempi systeeminen hoito paikallisesti edenneen tai metastasoituneen NSCLC:n hoitoon (koskee vain aiemmin hoitamattomia potilaita osassa B)
   • Hoito EGFR-, HER2- tai VEGFR-vasta-aineella 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   • Kemoterapiaa tai muita kasvainten vastaisia ​​hoitoja 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   • Sädehoito 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai ratkaisemattomat sädehoitoon liittyvät toksisuushäiriöt. Potilaat voivat saada palliatiivista sädehoitoa aivojen ja rintakehän ulkopuolisten kasvainvaurioiden hoitoon, stereotaktista radiokirurgiaa ja stereotaktista kehon sädehoitoa.
   • Nykyinen hoito 1-2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta lääkkeillä tai yrttilisillä, joiden tiedetään olevan tehokkaita sytokromi P450 (CYP) 3A4:n estäjiä (1 viikko) tai indusoijia (2 viikkoa).
   • Suuri leikkaus, lukuun ottamatta biopsiaa ja diagnostista leikkausta, 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen annoksesta tai odotettavissa olevat suuret leikkaukset tutkimusjakson aikana.
   • Hoito tutkimuslääkkeellä yhdisteen 5 puoliintumisajan sisällä. Potilas
2. Selkäytimen kompressio tai leptomeningeaalinen etäpesäke.
3. Samanaikaiset EGFR-mutaatiot hyväksyttyjen EGFR-TKI:iden kanssa (esim. Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I ja L861Q; koskee vain osaa B).
4. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet 2 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta (pois lukien asianmukaisesti hoidettu tyvisolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jossa kasvaimeton jakso on yli 2 vuotta ja elinajanodote yli 2 vuotta). Tällaisten potilaiden mukaan ottamisesta tulee keskustella Dizal Pharman tutkimuslääkärin kanssa).
5. Kaikki aiemman systeemisen hoidon (esim. adjuvanttikemoterapia ja sädehoito) aiheuttamat ratkaisemattomat toksisuudet > CTCAE-aste 1 tutkimuslääkkeen aloitushetkellä lukuun ottamatta alopesiaa ja asteen 2 neuropatiaa, jotka liittyvät aiempaan platinapohjaiseen hoitoon.
6. Aiemmin aivohalvaus ja kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
7. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systemaattisesta sairaudesta, jotka perustuvat tutkijan mielipiteeseen, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi (esim. hemofilia ja von Willebrandin tauti).

8. Kaikki todisteet aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, hepatiitti B, hepatiitti C, ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja COVID-19. COVID-19-diagnoosi noudattaa paikallista käytäntöä.

   Testi Sisällytä jos Sulje pois jos HIV-vasta-aine (-) (+) HCV-vasta-aine (-) (+) HBV-vasta-aine HbsAg (-) ja HbcAb (-) HbsAg (+) ja HBV DNA ≥ 1000 IU/ml HbsAg (-), HbcAb (+) ja HBV DNA < 1000 IU/ml HbsAg (-), HbcAb (+) ja HBV DNA ≥ 1000 IU/ml (-), negatiivinen; (+), positiivinen.

9. Mikä tahansa seuraavista sydäntapahtumista tai poikkeavuuksista:

   • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) > 470 ms.
   • Kaikki lepo-EKG:llä havaitut kliinisesti merkittävät rytmin, johtumisen tai morfologian poikkeavuudet, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos ja PR-väli > 250 ms.
   • Kaikki tekijät, jotka voivat johtaa QTcF-ajan pidentymiseen tai rytmihäiriöihin, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä, suvussa selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mitkä tahansa QT-aikaa pidentävän muut sairaudet intervalli.
   • Kaikki todisteet eteisvärinästä (paitsi lääkkeeseen liittyvä eteisvärinä, joka on parantunut lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen).
   • Kaikki todisteet myokadiaalisesta häiriöstä, kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta (New York Heart Associationin luokka II tai uudempi) ja hallitsemattomasta rytmihäiriöstä lääkityksellä 6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
10. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD ja syövän immunoterapiasta johtuva immuunijärjestelmään liittyvä keuhkotulehdus.
11. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooninen maha-suolikanavan sairaus, tutkimuslääkkeen nielemisvaikeudet tai aikaisempi suolen resektio, joka estäisi DZD9008:n riittävän imeytymisen.

12. Riittämätön luuydinreservi tai elintoiminto:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1,5 × 109/l
    • Verihiutalemäärä < 100 × 109/l
    • Hemoglobiini < 9 g/dl
    • Kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN, jos ei maksametastaaseja tai > 3 × normaalin yläraja (ULN) dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoimaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasien läsnä ollessa
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (ASAT > 2,5 × ULN, jos ei ole osoitettavia maksametastaaseja tai > 5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa).
    • Kreatiniini ≥1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma <50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä)
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde > 1,5 × ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) > 1,5 × ULN
    • Seerumin lipaasi) > 1,5 × ULN ja seerumin amylaasi > 1,5 × ULN
13. Elävät virusrokotteet annettu 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
14. Raskaana olevat tai imettävät naiset.

15. Samanaikaiset bevasitsumabin vasta-aiheet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Syvä laskimotromboosi ≥ CTCAE aste 3
    • Hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg)
    • Aivojen sisäinen verenvuoto, mukaan lukien metastaattisten aivokasvainten aiheuttama verenvuoto.
    • Aiempi vakava proteinuria (virtsan mittatikun proteiini 2+ tai 24 tunnin virtsan proteiini > 2 g)
    • Hypertensiivinen kriisi ja hypertensiivinen enkefalopatia historiassa
    • Keskushermoston sairaudet, jotka eivät liity kasvaimeen (esim.
    • Verisuonitapahtumien historia 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta (esim. hoitoa vaativa aneurysma)
    • Anamneesi hemoptysis 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta (kaksi lusikallista verta joka kerta)
    • Aiemmin verenvuoto- tai hyytymishäiriöt ilman antikoagulanttihoitoa.
    • Kasvaimen hyökkäys suuriin suoniin
    • Aiemmin ollut maha-suolikanavan perforaatio tai fisteli 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
16. Vaikea allerginen reaktio DZD9008:lle, bevasitsumabille tai niiden apuaineille.
17. Tutkittavat, jotka ovat mukana tutkimuksen suunnittelussa, suunnittelussa tai suorittamisessa (koskee Dizal Pharmin työntekijöitä ja tutkimuspaikkojen henkilökuntaa).
18. Huono hoitomyöntyvyys tai kyvyttömyys osallistua kliinisiin tutkimuksiin tutkijan arvion mukaan.