DZD9008 in combinatie met bevacizumab bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC-patiënten met EGFR-mutatie (WU-KONG29)

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen:

1. Voldoende begrip van de aard van het onderzoek en het verstrekken van geïnformeerde toestemming met handgeschreven handtekeningen en de datum van ondertekening voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde en lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-plaveiselcel-NSCLC.
4. Schriftelijke documentatie van EGFR-mutaties van een geaccrediteerd lokaal laboratorium: Deel A is niet beperkt tot een specifieke EGFR-mutatie, en Deel B omvat alleen patiënten met EGFR Exon20ins.
5. ECOG-score ≤ 1 zonder klinisch significante verslechtering van de ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan het geïnformeerde toestemmingsproces en een levensverwachting ≥ 12 weken.
6. Patiënten met stabiele hersenmetastasen leverden tijdens de screeningsperiode geen bewijs van progressie, zoals vastgesteld door beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging [MRI] of computertomografie [CT]-scan), geen neurologische symptomen en geen behoefte aan steroïden .
7. Deel A omvat patiënten die vooruitgang hebben geboekt na de standaardbehandeling of deze niet kunnen verdragen
8. Deel B omvat patiënten met NSCLC die progressie hebben geboekt na standaardbehandeling of deze niet kunnen verdragen. Behandelingsnaïeve patiënten worden opgenomen na een adequate evaluatie van de veiligheidsgegevens door het Safety Review Committee (Opmerking: Patiënten die (neo)adjuvante therapie hebben gekregen, mogen aan het onderzoek deelnemen, als de (neo)adjuvante therapie ten minste wordt toegediend. 6 maanden vóór de diagnose van lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC).
9. Meetbare laesies, volgens RECIST 1.1: ten minste één laesie, niet eerder bestraald, met de langste diameter ≥ 10 mm bij de basislijn (lymfeklieren moeten een korte as hebben van ≥ 15 mm), die nauwkeurig kan worden gemeten bij de basislijn en daarna met MRI- of CT-scan.
10. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner of vruchtbaarheidswens moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld condooms) te gebruiken tot 6 maanden na de laatste dosis. Mannelijke patiënten mogen pas zes maanden na de laatste dosis sperma doneren. Mannelijke patiënten met een vruchtbaarheidswens wordt aangeraden hun sperma in te vriezen voordat ze aan het onderzoek deelnemen.

11. Vrouwelijke patiënten moeten bereid zijn adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan (d.w.z. een urine- en bloedzwangerschapstest op menselijk choriongonadotrofine); of vrouwelijke patiënten voldoen aan de volgende criteria:

    • Postmenopauzaal gedefinieerd als een leeftijd ouder dan 60 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na alle exogene hormonale behandelingen.
    • Vrouwen jonger dan 60 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij gedurende ten minste twaalf maanden amenorroe hebben gehad en de niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzebereik liggen.
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie (bijv. hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar geen afbinden van de eileiders).

Uitsluitingscriteria:

Patiënten mogen niet aan het onderzoek deelnemen als aan een van de volgende uitsluitingscriteria wordt voldaan:

1. Behandeling met een van de volgende:

   • Behandeling met poziotinib, mobocertinib (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinib, AP-L1898 en andere EGFR Exon20ins-remmers voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (alleen van toepassing op Deel B).
   • Eerdere behandeling met EGFR-TKI's van de eerste tot de derde generatie (bijv. gefitinib, erlotinib, icotinib, osimertinib, afatinib, dacomitinib en ametinib) en een objectieve respons gehad (d.w.z. PR en CR) (alleen van toepassing op Deel B).
   • Eerdere systemische behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC (alleen van toepassing op behandelingsnaïeve patiënten in Deel B)
   • Behandeling met EGFR-, HER2- of VEGFR-antilichaam binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
   • Chemotherapie of andere antitumortherapieën binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Radiotherapie binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of onopgeloste radiotherapie-gerelateerde toxiciteiten. Patiënten konden palliatieve radiotherapie krijgen voor tumorlaesies buiten de hersenen en borstkas, stereotactische radiochirurgie en stereotactische lichaamsradiotherapie.
   • Huidige behandeling binnen 1-2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel met medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze krachtige remmers (1 week) of inductoren (2 weken) van cytochroom P450 (CYP) 3A4 zijn.
   • Grote operatie, met uitzondering van biopsie en diagnostische chirurgie, binnen 4 weken na de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of verwachte grote operaties tijdens de onderzoeksperiode.
   • Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 5 halfwaardetijden na de verbinding. Geduldig
2. Compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale metastase.
3. Gelijktijdige EGFR-mutaties met goedgekeurde EGFR-TKI's (bijv. Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I en L861Q; alleen van toepassing op Deel B).
4. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 2 jaar na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (exclusief adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of in situ baarmoederhalskanker met een tumorvrije periode van meer dan 2 jaar en een levensverwachting van meer dan 2 jaar. De inclusie van dergelijke patiënten moet worden besproken met de onderzoeksarts van Dizal Pharma).
5. Eventuele onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere systemische therapie (bijv. adjuvante chemotherapie en radiotherapie) > CTCAE-graad 1 op het moment dat het onderzoeksgeneesmiddel werd gestart, behalve alopecia en graad 2-neuropathie gerelateerd aan eerdere op platina gebaseerde therapie.
6. Voorgeschiedenis van beroerte en intracraniale bloeding binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systematische ziekte gebaseerd op de mening van de onderzoeker, inclusief ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen (bijv. hemofilie en de ziekte van von Willebrand).

8. Enig bewijs van een actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot hepatitis B, hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en COVID-19. De diagnose van COVID-19 volgt de lokale praktijk.

   Test Opnemen indien Uitsluiten indien HIV-antilichaam (-) (+) HCV-antilichaam (-) (+) HBV-antilichaam HbsAg (-) en HbcAb (-) HbsAg (+) en HBV-DNA ≥ 1000 IE/ml HbsAg (-), HbcAb (+) en HBV DNA < 1000 IE/ml HbsAg (-), HbcAb (+) en HBV DNA ≥ 1000 IE/ml (-), negatief; (+), Positief.

9. Een van de volgende cardiale gebeurtenissen of afwijkingen:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) > 470 msec.
   • Alle klinisch significante afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie die worden gedetecteerd door een ECG in rust, bijvoorbeeld een compleet linkerbundeltakblok, een derdegraads hartblok, een tweedegraads hartblok en een PR-interval > 250 msec.
   • Alle factoren die kunnen leiden tot QTcF-verlenging of aritmie, zoals hartfalen, hypokaliëmie, aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van onverklaarde plotselinge dood onder de 40 jaar, of comorbiditeiten waarvan bekend is dat ze de QT verlengen interval.
   • Enig bewijs van atriumfibrilleren (behalve geneesmiddelgerelateerd atriumfibrilleren dat is verdwenen na stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel).
   • Enig bewijs van myocadiale overtreding, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II of hoger) en ongecontroleerde aritmie met medicatie binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD en immuungerelateerde pneumonitis als gevolg van immunotherapie tegen kanker.
11. Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, moeite met het doorslikken van het onderzoeksgeneesmiddel of eerdere darmresectie die een adequate absorptie van DZD9008 zou verhinderen.

12. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie:

    • Absoluut aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l
    • Aantal bloedplaatjes < 100 ×109/l
    • Hemoglobine < 9 g/dl
    • Totaal bilirubine >1,5 x ULN als er geen levermetastasen zijn of >3 x de bovengrens van normaal (ULN) in de aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
    • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT >2,5 x ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn.
    • Creatinine ≥1,5 x ULN of creatinineklaring <50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft en Gault-vergelijking)
    • De internationaal genormaliseerde ratio > 1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) > 1,5 x ULN
    • Serumlipase) > 1,5 x ULN en serumamylase > 1,5 x ULN
13. Levende virusvaccins toegediend binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.

15. Gelijktijdige contra-indicaties voor bevacizumab, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Diepe veneuze trombose ≥ CTCAE graad 3
    • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg)
    • Intracerebrale bloeding, inclusief bloeding veroorzaakt door metastatische hersentumoren.
    • Voorgeschiedenis van ernstige proteïnurie (urine-dipstick-eiwit 2+ of 24-uurs urine-eiwit > 2 g)
    • Geschiedenis van hypertensieve crisis en hypertensieve encefalopathie
    • Geschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel die geen verband houden met de tumor (bijv. convulsies)
    • Voorgeschiedenis van vasculaire voorvallen binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. aneurysma dat behandeling vereist)
    • Geschiedenis van bloedspuwing binnen 3 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (elke keer twee lepels bloed)
    • Geschiedenis van bloedingsstoornissen of stollingsstoornissen zonder behandeling met anticoagulantia.
    • Tumorinvasie van grote bloedvaten
    • Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie of fistel binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Ernstige allergische reactie op DZD9008, bevacizumab of hun hulpstoffen.
17. Proefpersonen die betrokken zijn bij het ontwerp, de planning of de uitvoering van het onderzoek (van toepassing op medewerkers van Dizal Pharm en personeel op onderzoekslocaties).
18. Slechte naleving of onvermogen om deel te nemen aan klinische onderzoeken volgens het oordeel van de onderzoeker.