DZD9008 in combinazione con Bevacizumab in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione dell'EGFR (WU-KONG29)

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per l'inclusione nello studio:

1. Comprensione sufficiente della natura dello studio e fornitura del consenso informato con firme scritte a mano e la data della firma prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
2. Età ≥ 18 anni.
3. NSCLC non squamoso confermato istologicamente o citologicamente e localmente avanzato o metastatico.
4. Documentazione scritta delle mutazioni dell'EGFR da un laboratorio locale accreditato: la Parte A non è limitata a una specifica mutazione dell'EGFR e la Parte B include solo i pazienti con EGFR Exon20ins.
5. Punteggio ECOG ≤ 1 senza peggioramento della malattia clinicamente significativo entro 2 settimane prima del processo di consenso informato e aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
6. I pazienti con metastasi cerebrali stabili non hanno fornito evidenza di progressione per almeno 2 settimane, come accertato mediante imaging cerebrale (risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) durante il periodo di screening, nessun sintomo neurologico e nessuna necessità di steroidi. .
7. La Parte A comprende i pazienti che hanno avuto una progressione dopo o che non possono tollerare lo standard di cura
8. La Parte B comprende i pazienti con NSCLC che sono progrediti dopo o non possono tollerare lo standard di cura. I pazienti naïve al trattamento saranno arruolati dopo un'adeguata valutazione dei dati di sicurezza da parte del comitato di revisione sulla sicurezza (Nota: i pazienti che hanno ricevuto terapia (neo)adiuvante possono partecipare allo studio, se la terapia (neo)adiuvante è somministrata almeno 6 mesi prima della diagnosi di NSCLC localmente avanzato o metastatico).
9. Lesioni misurabili, secondo RECIST 1.1: almeno una lesione, non precedentemente irradiata, con diametro maggiore ≥ 10 mm al basale (i linfonodi devono avere un asse corto ≥ 15 mm), che può essere accuratamente misurata al basale e successivamente con Scansione MRI o TC.
10. I pazienti di sesso maschile con una partner femminile o con desiderio di fertilità devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera (ad esempio preservativi) fino a 6 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti di sesso maschile non devono donare lo sperma fino a 6 mesi dopo l'ultima dose. Si suggerisce ai pazienti di sesso maschile con desiderio di fertilità di congelare il proprio sperma prima di entrare nello studio.

11. Le pazienti di sesso femminile devono essere disposte a utilizzare misure contraccettive adeguate, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo (ovvero test di gravidanza sulla gonadotropina corionica umana su urina e sangue); o i pazienti di sesso femminile soddisfano i seguenti criteri:

    • Post-menopausa definita come età superiore a 60 anni e amenorrea per almeno 12 mesi dopo tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    • Le donne sotto i 60 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per almeno 12 mesi con livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa.
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile (ad esempio, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube).

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Trattamento con poziotinib, mobocertinib (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinib, AP-L1898 e altri inibitori dell'EGFR Exon20ins prima della prima dose del farmaco in studio (applicabile solo alla Parte B).
   • Precedente trattamento con EGFR-TKI dalla 1a alla 3a generazione (ad es. gefitinib, erlotinib, icotinib, osimertinib, afatinib, dacomitinib e ametinib) e aver avuto una risposta obiettiva (ad es. PR e CR) (applicabile solo alla Parte B).
   • Precedente trattamento sistemico per NSCLC localmente avanzato o metastatico (applicabile solo ai pazienti naïve al trattamento nella Parte B)
   • Trattamento con anticorpi EGFR, HER2 o VEGFR entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
   • Chemioterapia o altre terapie antitumorali entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
   • Radioterapia entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o tossicità non risolte correlate alla radioterapia. I pazienti potevano ricevere radioterapia palliativa per lesioni tumorali al di fuori del cervello e del torace, radiochirurgia stereotassica e radioterapia stereotassica corporea.
   • Trattamento in corso entro 1-2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio con farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori (1 settimana) o induttori (2 settimane) del citocromo P450 (CYP) 3A4.
   • Intervento chirurgico maggiore, esclusa la biopsia e la chirurgia diagnostica, entro 4 settimane dalla dose del farmaco in studio, o interventi chirurgici maggiori previsti durante il periodo di studio.
   • Trattamento con un farmaco sperimentale entro 5 emivite del composto. Paziente
2. Compressione del midollo spinale o metastasi leptomeningee.
3. Mutazioni EGFR concomitanti con EGFR-TKI approvati (ad esempio, Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I e L861Q; applicabile solo alla Parte B).
4. Anamnesi di tumore maligno entro 2 anni dalla prima dose del farmaco in studio (escluso carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o cancro cervicale in situ con un periodo libero da tumore superiore a 2 anni e un'aspettativa di vita superiore a 2 anni. L'inclusione di tali pazienti deve essere discussa con il medico dello studio di Dizal Pharma).
5. Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una precedente terapia sistemica (ad es., chemioterapia e radioterapia adiuvanti) > grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado 2 correlata alla precedente terapia a base di platino.
6. Storia di ictus ed emorragia intracranica entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
7. Qualsiasi evidenza di malattia sistematica grave o non controllata basata sull'opinione dello sperimentatore, inclusa ipertensione non controllata e diatesi emorragica attiva (ad es. Emofilia e malattia di von Willebrand).

8. Qualsiasi evidenza di infezione attiva, incluso ma non limitato a epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e COVID-19. La diagnosi di COVID-19 segue la pratica locale.

   Test Includi se Escludi se Anticorpo HIV (-) (+) Anticorpo HCV (-) (+) Anticorpo HBV HbsAg (-) e HbcAb (-) HbsAg (+) e HBV DNA ≥ 1000 UI/mL HbsAg (-), HbcAb (+) e HBV DNA < 1.000 UI/ml HbsAg (-), HbcAb (+) e HBV DNA ≥ 1.000 UI/ml (-), negativo; (+), Positivo.

9. Uno qualsiasi dei seguenti eventi cardiaci o anomalie:

   • Intervallo QT corretto a riposo medio (QTcF) > 470 msec.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia rilevata dall'ECG a riposo, ad esempio blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado e intervallo PR > 250 msec.
   • Qualsiasi fattore che possa portare al prolungamento del QTcF o all'aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età o qualsiasi comorbidità nota per prolungare il QT intervallo.
   • Qualsiasi evidenza di fibrillazione atriale (ad eccezione della fibrillazione atriale correlata al farmaco che si è risolta dopo la sospensione del farmaco).
   • Qualsiasi evidenza di infrazione miocadica, insufficienza cardiaca congestizia (Classe II della New York Heart Association o superiore) e aritmia non controllata con farmaci entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
10. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci e polmonite immuno-correlata dovuta all'immunoterapia antitumorale.
11. Nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica, difficoltà a deglutire il farmaco in studio o precedente resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di DZD9008.

12. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo inadeguata:

    • Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 × 109/L
    • Conta piastrinica < 100 ×109/L
    • Emoglobina < 9 g/dl
    • Bilirubina totale >1,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 volte il limite superiore della norma (ULN) in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST >2,5 × ULN se non sono presenti metastasi epatiche dimostrabili o >5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
    • Creatinina ≥ 1,5 × ULN o clearance della creatinina < 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault)
    • Il rapporto internazionale normalizzato > 1,5 × ULN e il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) > 1,5 × ULN
    • Lipasi sierica) > 1,5 × ULN e amilasi sierica > 1,5 × ULN
13. Vaccini con virus vivi somministrati entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
14. Donne incinte o donne che allattano.

15. Controindicazioni concomitanti a bevacizumab, incluse ma non limitate a:

    • Trombosi venosa profonda ≥ grado 3 CTCAE
    • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg)
    • Emorragia intracerebrale, inclusa l'emorragia causata da tumori cerebrali metastatici.
    • Anamnesi di proteinuria grave (proteine ​​nelle urine su strisce reattive 2+ o proteine ​​nelle urine delle 24 ore > 2 g)
    • Storia di crisi ipertensiva ed encefalopatia ipertensiva
    • Storia di malattie del sistema nervoso centrale non correlate al tumore (ad esempio, convulsioni)
    • Storia di eventi vascolari entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio (ad esempio, aneurisma che richiede trattamento)
    • Storia di emottisi entro 3 mesi dalla prima dose del farmaco in studio (due cucchiai di sangue ogni volta)
    • Storia di disturbi emorragici o disturbi della coagulazione senza trattamento con anticoagulanti.
    • Invasione tumorale dei vasi principali
    • Storia di perforazione o fistola gastrointestinale entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio
16. Grave reazione allergica al DZD9008, al bevacizumab o ai loro eccipienti.
17. Soggetti coinvolti nel disegno, pianificazione o conduzione dello studio (applicabile ai dipendenti di Dizal Pharm e al personale dei centri di sperimentazione).
18. Scarsa compliance o incapacità di partecipare a studi clinici secondo la valutazione dello sperimentatore.