DZD9008 en combinación con bevacizumab en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR (WU-KONG29)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para su inclusión en el estudio:

1. Comprensión suficiente de la naturaleza del ensayo y prestación de consentimiento informado con firmas manuscritas y la fecha de la firma antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
2. Edad ≥ 18 años.
3. NSCLC no escamoso localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
4. Documentación escrita de mutaciones de EGFR de un laboratorio local acreditado: la Parte A no se limita a una mutación de EGFR específica y la Parte B solo incluye pacientes con Exon20ins de EGFR.
5. Puntuación ECOG ≤ 1 sin deterioro clínicamente significativo de la enfermedad dentro de las 2 semanas previas al proceso de consentimiento informado y una esperanza de vida ≥ 12 semanas.
6. Los pacientes con metástasis cerebral estable no proporcionaron evidencia de progresión durante al menos 2 semanas, según lo determinado por imágenes cerebrales (resonancia magnética [MRI] o tomografía computarizada [CT]) durante el período de selección, sin síntomas neurológicos y sin necesidad de esteroides. .
7. La Parte A incluye pacientes que han progresado después o no pueden tolerar el estándar de atención.
8. La Parte B incluye pacientes con NSCLC que han progresado después o no pueden tolerar la atención estándar. Los pacientes que no han recibido tratamiento previo se inscribirán después de una evaluación adecuada de los datos de seguridad por parte del Comité de Revisión de Seguridad (Nota: los pacientes que hayan recibido terapia (neo)adyuvante pueden participar en el estudio, si la terapia (neo)adyuvante se administra al menos 6 meses antes del diagnóstico de NSCLC localmente avanzado o metastásico).
9. Lesiones medibles, según RECIST 1.1: al menos una lesión, no irradiada previamente, con el diámetro más largo ≥ 10 mm al inicio (los ganglios linfáticos deben tener un eje corto de ≥ 15 mm), que pueda medirse con precisión al inicio y posteriormente con Resonancia magnética o tomografía computarizada.
10. Los pacientes masculinos con pareja femenina o deseo de fertilidad deben estar dispuestos a utilizar anticonceptivos de barrera (p. ej., condones) hasta 6 meses después de la última dosis. Los pacientes masculinos no deben donar espermatozoides hasta 6 meses después de la última dosis. Se sugiere a los pacientes masculinos con deseo de fertilidad que congelen su esperma antes de ingresar al estudio.

11. Las pacientes femeninas deben estar dispuestas a utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa (es decir, prueba de gonadotropina coriónica humana en orina y sangre); o pacientes mujeres cumplen con los siguientes criterios:

    • Posmenopáusica definida como edad mayor de 60 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de todos los tratamientos hormonales exógenos.
    • Las mujeres menores de 60 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante al menos 12 meses con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico.
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible (p. ej., histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas).

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Tratamiento con poziotinib, mobocertinib (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinib, AP-L1898 y otros inhibidores de EGFR Exon20ins antes de la primera dosis del fármaco del estudio (solo aplicable a la Parte B).
   • Tratamiento previo con EGFR-TKI de 1.ª a 3.ª generación (p. ej., gefitinib, erlotinib, icotinib, osimertinib, afatinib, dacomitinib y ametinib) y haber tenido una respuesta objetiva (es decir, PR y CR) (solo aplicable a la Parte B).
   • Tratamiento sistémico previo para NSCLC localmente avanzado o metastásico (solo aplicable a pacientes sin tratamiento previo en la Parte B)
   • Tratamiento con anticuerpo EGFR, HER2 o VEGFR dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Quimioterapia u otras terapias antitumorales dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o toxicidades no resueltas relacionadas con la radioterapia. Los pacientes podrían recibir radioterapia paliativa para lesiones tumorales fuera del cerebro y el tórax, radiocirugía estereotáxica y radioterapia corporal estereotáxica.
   • Tratamiento actual dentro de 1 a 2 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio con medicamentos o suplementos a base de hierbas que se sabe que son inhibidores potentes (1 semana) o inductores (2 semanas) del citocromo P450 (CYP) 3A4.
   • Cirugía mayor, excluida la biopsia y la cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas posteriores a la dosis del fármaco del estudio, o cirugías mayores previstas durante el período del estudio.
   • Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las 5 vidas medias del compuesto. Paciente
2. Compresión de la médula espinal o metástasis leptomeníngea.
3. Mutaciones concurrentes de EGFR con EGFR-TKI aprobados (p. ej., Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I y L861Q; solo aplicable a la Parte B).
4. Antecedentes de malignidad dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (excluyendo el carcinoma de células basales tratado adecuadamente o el cáncer de cuello uterino in situ con un período libre de tumores de más de 2 años y una esperanza de vida de más de 2 años). La inclusión de dichos pacientes debe discutirse con el médico del estudio de Dizal Pharma).
5. Cualquier toxicidad no resuelta de una terapia sistémica previa (p. ej., quimioterapia y radioterapia adyuvantes) > CTCAE grado 1 en el momento de iniciar el fármaco del estudio, excepto alopecia y neuropatía de grado 2 relacionadas con una terapia previa basada en platino.
6. Antecedentes de accidente cerebrovascular y hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Cualquier evidencia de enfermedad sistemática grave o no controlada según la opinión del investigador, incluida la hipertensión no controlada y las diátesis hemorrágicas activas (p. ej., hemofilia y enfermedad de von Willebrand).

8. Cualquier evidencia de infección activa, incluidos, entre otros, hepatitis B, hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y COVID-19. El diagnóstico de COVID-19 sigue la práctica local.

   Prueba Incluir si Excluir si Anticuerpo VIH (-) (+) Anticuerpo VHC (-) (+) Anticuerpo VHB HbsAg (-) y HbcAb (-) HbsAg (+) y ADN del VHB ≥ 1000 UI/mL HbsAg (-), HbcAb (+) y ADN del VHB < 1000 UI/mL HbsAg (-), HbcAb (+) y ADN del VHB ≥ 1000 UI/mL (-), negativo; (+), Positivo.

9. Cualquiera de los siguientes eventos o anomalías cardíacas:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) > 470 ms.
   • Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología detectada mediante ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado e intervalo PR > 250 ms.
   • Cualquier factor que pueda provocar una prolongación o arritmia del QTcF, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable en menores de 40 años o cualquier comorbilidad que se sepa que prolonga el QT. intervalo.
   • Cualquier evidencia de fibrilación auricular (excepto la fibrilación auricular relacionada con el fármaco que se haya resuelto después de la interrupción del fármaco).
   • Cualquier evidencia de infracción miocadiaca, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II de la New York Heart Association o superior) y arritmia no controlada con medicación dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos y neumonitis relacionada con el sistema inmunitario debida a inmunoterapia contra el cáncer.
11. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, dificultad para tragar el fármaco del estudio o resección intestinal previa que impediría la absorción adecuada de DZD9008.

12. Reserva inadecuada de médula ósea o función de órganos:

    • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 × 109/L
    • Recuento de plaquetas < 100 × 109/L
    • Hemoglobina < 9 g/dL
    • Bilirrubina total >1,5 × LSN si no hay metástasis hepáticas o >3 × el límite superior normal (LSN) en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST >2,5 × LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
    • Creatinina ≥1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina <50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault)
    • El índice normalizado internacional > 1,5 × LSN y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) > 1,5 × LSN
    • Lipasa sérica) > 1,5 × LSN y amilasa sérica > 1,5 × LSN
13. Vacunas de virus vivos administradas dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

15. Contraindicaciones concurrentes para bevacizumab, que incluyen, entre otras:

    • Trombosis venosa profunda ≥ CTCAE grado 3
    • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg)
    • Hemorragia intracerebral, incluida la hemorragia causada por tumores cerebrales metastásicos.
    • Antecedentes de proteinuria grave (proteína en tira reactiva de orina 2+ o proteína en orina de 24 horas > 2 g)
    • Historia de crisis hipertensiva y encefalopatía hipertensiva.
    • Antecedentes de enfermedades del sistema nervioso central que no están relacionadas con el tumor (p. ej., convulsiones)
    • Historial de eventos vasculares dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (p. ej., aneurisma que requiere tratamiento)
    • Antecedentes de hemoptisis dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (dos cucharadas de sangre cada vez)
    • Historia de trastornos hemorrágicos o trastornos de la coagulación sin tratamiento con anticoagulantes.
    • Invasión tumoral de grandes vasos.
    • Antecedentes de perforación o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
16. Reacción alérgica grave al DZD9008, bevacizumab o sus excipientes.
17. Sujetos que participan en el diseño, planificación o realización del estudio (aplicable a empleados de Dizal Pharm y personal de los sitios de investigación).
18. Mal cumplimiento o imposibilidad de participar en estudios clínicos según la valoración del investigador.