DZD9008 em combinação com bevacizumabe em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático com mutação EGFR (WU-KONG29)

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para inclusão no estudo:

1. Compreensão suficiente da natureza do ensaio e fornecimento de consentimento informado com assinaturas manuscritas e a data de assinatura antes de quaisquer procedimentos, amostragem e análises específicas do estudo.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. NSCLC não escamoso confirmado histologicamente ou citologicamente e localmente avançado ou metastático.
4. Documentação escrita de mutações de EGFR de um laboratório local credenciado: A Parte A não está limitada a uma mutação específica de EGFR e a Parte B inclui apenas pacientes com Exon20ins de EGFR.
5. Pontuação ECOG ≤ 1 sem deterioração clinicamente significativa da doença nas 2 semanas anteriores ao processo de consentimento informado e expectativa de vida ≥ 12 semanas.
6. Pacientes com metástase cerebral estável não apresentaram evidência de progressão por pelo menos 2 semanas, conforme verificado por imagens cerebrais (ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) durante o período de triagem, sem sintomas neurológicos e sem necessidade de esteróides .
7. A Parte A inclui pacientes que progrediram ou não toleram o padrão de tratamento
8. A Parte B inclui pacientes com NSCLC que progrediram após ou que não toleram o tratamento padrão. Pacientes virgens de tratamento serão inscritos após uma avaliação adequada dos dados de segurança pelo Comitê de Revisão de Segurança (Nota: Pacientes que receberam terapia (neo) adjuvante podem participar do estudo, se a terapia (neo) adjuvante for administrada pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de NSCLC localmente avançado ou metastático).
9. Lesões mensuráveis, de acordo com RECIST 1.1: pelo menos uma lesão, não irradiada anteriormente, com o maior diâmetro ≥ 10 mm no início do estudo (os gânglios linfáticos devem ter um eixo curto de ≥ 15 mm), que pode ser medida com precisão no início do estudo e posteriormente com Ressonância magnética ou tomografia computadorizada.
10. Pacientes do sexo masculino com parceira feminina ou desejo de fertilidade devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (por exemplo, preservativos) até 6 meses após a última dose. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma até 6 meses após a última dose. Sugere-se que pacientes do sexo masculino com desejo de fertilidade congelem seus espermatozoides antes de entrar no estudo.

11. Pacientes do sexo feminino devem estar dispostas a usar medidas anticoncepcionais adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo (ou seja, teste de gravidez de urina e sangue para gonadotrofina coriônica humana); ou pacientes do sexo feminino atendem aos seguintes critérios:

    • Pós-menopausa definida como idade superior a 60 anos e amenorreia por pelo menos 12 meses após todos os tratamentos hormonais exógenos.
    • Mulheres com menos de 60 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas há pelo menos 12 meses com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa.
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível (por exemplo, histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária).

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for atendido:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Tratamento com poziotinibe, mobocertinibe (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinibe, AP-L1898 e outros inibidores de Exon20ins de EGFR antes da primeira dose do medicamento do estudo (aplicável apenas à Parte B).
   • Tratamento prévio com EGFR-TKIs de 1ª a 3ª geração (por exemplo, gefitinibe, erlotinibe, icotinibe, osimertinibe, afatinibe, dacomitinibe e ametinibe) e tiveram uma resposta objetiva (ou seja, PR e CR) (aplicável apenas à Parte B).
   • Tratamento sistêmico prévio para CPNPC localmente avançado ou metastático (aplicável apenas a pacientes sem tratamento prévio na Parte B)
   • Tratamento com anticorpo EGFR, HER2 ou VEGFR dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
   • Quimioterapia ou outras terapias antitumorais dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
   • Radioterapia dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo ou toxicidades não resolvidas relacionadas à radioterapia. Os pacientes poderiam receber radioterapia paliativa para lesões tumorais fora do cérebro e do tórax, radiocirurgia estereotáxica e radioterapia corporal estereotáxica.
   • Tratamento atual dentro de 1-2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo com medicamentos ou suplementos de ervas conhecidos por serem inibidores potentes (1 semana) ou indutores (2 semanas) do citocromo P450 (CYP) 3A4.
   • Cirurgia de grande porte, excluindo biópsia e cirurgia diagnóstica, dentro de 4 semanas após a dose do medicamento do estudo, ou cirurgias de grande porte esperadas durante o período do estudo.
   • Tratamento com um medicamento experimental dentro de 5 meias-vidas do composto. Paciente
2. Compressão da medula espinhal ou metástase leptomeníngea.
3. Mutações simultâneas de EGFR com EGFR-TKIs aprovados (por exemplo, Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I e L861Q; aplicável apenas à Parte B).
4. História de malignidade dentro de 2 anos após a primeira dose do medicamento do estudo (excluindo carcinoma basocelular tratado adequadamente ou câncer cervical in situ com período livre de tumor de mais de 2 anos e expectativa de vida de mais de 2 anos. A inclusão de tais pacientes deve ser discutida com o médico do estudo da Dizal Pharma).
5. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia sistêmica anterior (por exemplo, quimioterapia e radioterapia adjuvantes) > grau 1 CTCAE no momento do início do medicamento do estudo, exceto para alopecia e neuropatia de grau 2 relacionadas à terapia anterior à base de platina.
6. História de acidente vascular cerebral e hemorragia intracraniana dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo.
7. Qualquer evidência de doença sistemática grave ou não controlada com base na opinião do investigador, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas (por exemplo, hemofilia e doença de von Willebrand).

8. Qualquer evidência de infecção ativa, incluindo, entre outros, hepatite B, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e COVID-19. O diagnóstico de COVID-19 segue a prática local.

   Teste Incluir se Excluir se Anticorpo HIV (-) (+) Anticorpo HCV (-) (+) Anticorpo HBV HbsAg (-) e HbcAb (-) HbsAg (+) e DNA HBV ≥ 1000 UI/mL HbsAg (-), HbcAb (+) e DNA do HBV < 1000 UI/mL HbsAg (-), HbcAb (+) e DNA do HBV ≥ 1000 UI/mL (-), Negativo; (+), Positivo.

9. Qualquer um dos seguintes eventos ou anormalidades cardíacas:

   • Intervalo QT corrigido médio em repouso (QTcF)> 470 mseg.
   • Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia detectadas pelo ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau e intervalo PR> 250 mseg.
   • Quaisquer fatores que possam levar ao prolongamento do QTcF ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou quaisquer comorbidades conhecidas por prolongar o QT intervalo.
   • Qualquer evidência de fibrilação atrial (exceto fibrilação atrial relacionada ao medicamento que foi resolvida após a descontinuação do medicamento).
   • Qualquer evidência de infração miocárdica, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association Classe II ou superior) e arritmia não controlada com medicação dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo.
10. História de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por medicamentos e pneumonite imunomediada devido à imunoterapia contra o câncer.
11. Náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal crônica, dificuldade em engolir o medicamento do estudo ou ressecção intestinal anterior que impediria a absorção adequada de DZD9008.

12. Reserva inadequada de medula óssea ou função orgânica:

    • Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 × 109/L
    • Contagem de plaquetas < 100 ×109/L
    • Hemoglobina < 9 g/dL
    • Bilirrubina total >1,5 × LSN se não houver metástases hepáticas ou >3 × o limite superior do normal (LSN) na presença de Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST >2,5 × LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
    • Creatinina ≥1,5 × LSN ou depuração de creatinina <50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault)
    • A razão normalizada internacional > 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) > 1,5 × LSN
    • Lipase sérica) > 1,5 × LSN e amilase sérica > 1,5 × LSN
13. Vacinas de vírus vivos administradas dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
14. Mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando.

15. Contra-indicações concomitantes ao bevacizumabe, incluindo, mas não se limitando a:

    • Trombose venosa profunda ≥ CTCAE grau 3
    • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg)
    • Hemorragia intracerebral, incluindo hemorragia causada por tumores cerebrais metastáticos.
    • História de proteinúria grave (proteína na tira reagente de urina 2+ ou proteína na urina de 24 horas > 2g)
    • História de crise hipertensiva e encefalopatia hipertensiva
    • História de doenças do sistema nervoso central que não estão relacionadas ao tumor (por exemplo, convulsões)
    • História de eventos vasculares dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo (por exemplo, aneurisma que requer tratamento)
    • História de hemoptise dentro de 3 meses após a primeira dose do medicamento em estudo (duas colheres de sangue de cada vez)
    • História de distúrbios hemorrágicos ou distúrbios de coagulação sem tratamento com anticoagulantes.
    • Invasão tumoral de grandes vasos
    • História de perfuração gastrointestinal ou fístula dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo
16. Reação alérgica grave ao DZD9008, bevacizumabe ou seus excipientes.
17. Sujeitos que estão envolvidos na concepção, planejamento ou condução do estudo (aplicável a funcionários da Dizal Pharm e funcionários em centros de investigação).
18. Má adesão ou incapacidade de participar de estudos clínicos de acordo com a avaliação do investigador.