DZD9008 i kombination med bevacizumab hos lokalt avancerede eller metastatiske NSCLC-patienter med EGFR-mutation (WU-KONG29)

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Tilstrækkelig forståelse af forsøgets karakter og levering af informeret samtykke med håndskrevne underskrifter og datoen for underskrift forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet og lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-pladeeplade NSCLC.
4. Skriftlig dokumentation for EGFR-mutationer fra et akkrediteret lokalt laboratorium: Del A er ikke begrænset til en specifik EGFR-mutation, og del B omfatter kun patienter med EGFR Exon20ins.
5. ECOG-score ≤ 1 uden klinisk signifikant sygdomsforværring inden for 2 uger før den informerede samtykkeproces og en forventet levetid på ≥ 12 uger.
6. Patienter med stabil hjernemetastase gav ingen tegn på progression i mindst 2 uger, som konstateret ved hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]-scanning) under screeningsperioden, ingen neurologiske symptomer og intet krav om steroider .
7. Del A omfatter patienter, der har udviklet sig efter eller ikke kan tolerere plejestandarden
8. Del B omfatter patienter med NSCLC, som har udviklet sig efter eller ikke kan tolerere standardbehandling. Behandlingsnaive patienter vil blive indskrevet efter en tilstrækkelig evaluering af sikkerhedsdataene af Safety Review Committee (Bemærk: Patienter, der har modtaget (neo)adjuverende terapi, får lov til at deltage i undersøgelsen, hvis den (neo)adjuverende terapi administreres mindst 6 måneder før diagnosen lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC).
9. Målbare læsioner i henhold til RECIST 1.1: mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, med den længste diameter ≥ 10 mm ved baseline (lymfeknuder skal have en kort akse på ≥ 15 mm), der kan måles nøjagtigt ved baseline og derefter med MR- eller CT-scanning.
10. Mandlige patienter med kvindelig partner eller fertilitetsønske bør være villige til at bruge barriereprævention (f.eks. kondomer) indtil 6 måneder efter sidste dosis. Mandlige patienter bør ikke donere sædceller før 6 måneder efter den sidste dosis. Mandlige patienter med fertilitetsønske foreslås at fryse deres sæd, før de går ind i undersøgelsen.

11. Kvindelige patienter bør være villige til at bruge passende præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest (dvs. urin- og blodgraviditetstest af humant choriongonadotropin); eller kvindelige patienter opfylder følgende kriterier:

    • Postmenopausal defineret som alder over 60 og amenoré i mindst 12 måneder efter alle eksogene hormonbehandlinger.
    • Kvinder under 60 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i mindst 12 måneder med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område.
    • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation (f.eks. hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering).

Ekskluderingskriterier:

Patienter må ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Behandling med et af følgende:

   • Behandling med poziotinib, mobocertinib (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinib, AP-L1898 og andre EGFR Exon20ins-hæmmere før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (gælder kun del B).
   • Tidligere behandling med 1. til 3. generations EGFR-TKI'er (f.eks. gefitinib, erlotinib, icotinib, osimertinib, afatinib, dacomitinib og ametinib) og har haft en objektiv respons (dvs. PR og CR) (gælder kun del B).
   • Forudgående systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC (kun relevant for behandlingsnaive patienter i del B)
   • Behandling med EGFR-, HER2- eller VEGFR-antistof inden for 4 uger efter den første dosis af studielægemidlet.
   • Kemoterapi eller andre antitumorbehandlinger inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   • Strålebehandling inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller uafklarede strålebehandlingsrelaterede toksiciteter. Patienter kunne modtage palliativ strålebehandling for tumorlæsioner uden for hjernen og brystet, stereotaktisk strålekirurgi og stereotaktisk kropsstrålebehandling.
   • Nuværende behandling inden for 1-2 uger efter den første dosis af studielægemidlet med medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere (1 uge) eller inducere (2 uger) af cytokrom P450 (CYP) 3A4.
   • Større operation, undtagen biopsi og diagnostisk kirurgi, inden for 4 uger efter dosis af forsøgslægemidlet eller forventede større operationer i undersøgelsesperioden.
   • Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 5 halveringstider af forbindelsen. Patient
2. Rygmarvskompression eller leptomeningeal metastase.
3. Samtidige EGFR-mutationer med godkendte EGFR-TKI'er (f.eks. Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I og L861Q; gælder kun for del B).
4. Anamnese med malignitet inden for 2 år efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet (undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller in situ livmoderhalskræft med en tumorfri periode på mere end 2 år og en forventet levetid på mere end 2 år. Inklusionen af ​​sådanne patienter bør diskuteres med undersøgelseslægen fra Dizal Pharma).
5. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere systemisk behandling (f.eks. adjuverende kemoterapi og strålebehandling) > CTCAE grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af studielægemidlet bortset fra alopeci og grad 2 neuropati relateret til tidligere platinbaseret behandling.
6. Anamnese med slagtilfælde og intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systematisk sygdom baseret på efterforskerens udtalelse, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser (f.eks. hæmofili og von Willebrands sygdom).

8. Ethvert bevis på aktiv infektion, herunder men ikke begrænset til hepatitis B, hepatitis C, human immundefektvirus (HIV) og COVID-19. Diagnosen COVID-19 følger lokal praksis.

   Test Inkluder hvis Udeluk hvis HIV-antistof (-) (+) HCV-antistof (-) (+) HBV-antistof HbsAg (-) og HbcAb (-) HbsAg (+) og HBV-DNA ≥ 1000 IE/mL HbsAg (-), HbcAb (+) og HBV DNA < 1000 IE/ml HbsAg (-), HbcAb (+) og HBV DNA ≥ 1000 IE/ml (-), negativ; (+), positiv.

9. Enhver af følgende hjertehændelser eller abnormiteter:

   • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) > 470 msek.
   • Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytme, ledning eller morfologi detekteret ved hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok og PR-interval > 250 msek.
   • Enhver faktor, der kan føre til QTcF-forlængelse eller arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom, familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år eller enhver anden følgesygdom, der vides at forlænge QT. interval.
   • Ethvert tegn på atrieflimren (undtagen lægemiddelrelateret atrieflimren, der er løst efter seponering af lægemidlet).
   • Ethvert tegn på myokadisk overtrædelse, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II eller derover) og ukontrolleret arytmi med medicin inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD og immunrelateret pneumonitis på grund af cancerimmunterapi.
11. Refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, besvær med at sluge forsøgslægemidlet eller tidligere tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af DZD9008.

12. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion:

    • Absolut neutrofiltal < 1,5 × 109/L
    • Blodpladeantal < 100 × 109/L
    • Hæmoglobin < 9 g/dL
    • Total bilirubin >1,5 × ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 × den øvre normalgrænse (ULN) ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (ASAT >2,5 × ULN, hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 × ULN i nærvær af levermetastaser.
    • Kreatinin ≥1,5 × ULN eller kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gaults ligning)
    • Det internationale normaliserede forhold > 1,5 × ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) > 1,5 × ULN
    • Serumlipase) > 1,5 × ULN og serumamylase > 1,5 × ULN
13. Levende virusvacciner administreret inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Gravide kvinder eller kvinder, der ammer.

15. Samtidige kontraindikationer for bevacizumab, herunder men ikke begrænset til:

    • Dyb venetrombose ≥ CTCAE grad 3
    • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg)
    • Intracerebral blødning, herunder blødning forårsaget af metastaserende hjernetumorer.
    • Anamnese med svær proteinuri (urinpindsprotein 2+ eller 24-timers urinprotein > 2g)
    • Anamnese med hypertensiv krise og hypertensiv encefalopati
    • Anamnese med sygdomme i centralnervesystemet, der ikke er relateret til tumoren (f.eks. kramper)
    • Anamnese med vaskulære hændelser inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet (f.eks. aneurisme, der kræver behandling)
    • Anamnese med hæmoptyse inden for 3 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet (to skefulde blod hver gang)
    • Anamnese med blødningsforstyrrelser eller koagulationsforstyrrelser uden behandling af antikoagulantia.
    • Tumorinvasion af større kar
    • Anamnese med gastrointestinal perforation eller fistel inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
16. Alvorlig allergisk reaktion på DZD9008, bevacizumab eller deres hjælpestoffer.
17. Emner, der er involveret i design, planlægning eller gennemførelse af undersøgelsen (gælder for ansatte hos Dizal Pharm og personale på undersøgelsessteder).
18. Dårlig compliance eller manglende evne til at deltage i kliniske undersøgelser ifølge investigatorens vurdering.