DZD9008 in Kombination mit Bevacizumab bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation (WU-KONG29)

Einschlusskriterien:

Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Ausreichendes Verständnis der Art der Studie und Bereitstellung einer Einverständniserklärung mit handschriftlichen Unterschriften und dem Datum der Unterschrift vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter und lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-plattenepithelialer NSCLC.
4. Schriftliche Dokumentation von EGFR-Mutationen durch ein akkreditiertes lokales Labor: Teil A ist nicht auf eine bestimmte EGFR-Mutation beschränkt und Teil B umfasst nur Patienten mit EGFR-Exon20ins.
5. ECOG-Score ≤ 1 ohne klinisch signifikante Verschlechterung der Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor dem Verfahren der Einwilligung nach Aufklärung und eine Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
6. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen zeigten mindestens zwei Wochen lang keine Anzeichen einer Progression, wie durch Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) während des Screening-Zeitraums festgestellt wurde, keine neurologischen Symptome und keinen Bedarf an Steroiden .
7. Teil A umfasst Patienten, bei denen es nach der Behandlung zu Fortschritten gekommen ist oder die die Standardbehandlung nicht vertragen
8. Teil B umfasst Patienten mit NSCLC, deren Krankheit nach der Standardbehandlung fortgeschritten ist oder diese nicht verträgt. Behandlungsnaive Patienten werden nach einer angemessenen Bewertung der Sicherheitsdaten durch das Safety Review Committee aufgenommen (Hinweis: Patienten, die eine (neo)adjuvante Therapie erhalten haben, dürfen an der Studie teilnehmen, wenn die (neo)adjuvante Therapie mindestens verabreicht wird 6 Monate vor der Diagnose eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC).
9. Messbare Läsionen gemäß RECIST 1.1: mindestens eine Läsion, nicht zuvor bestrahlt, mit dem längsten Durchmesser ≥ 10 mm zu Studienbeginn (Lymphknoten müssen eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben), die zu Studienbeginn und danach genau gemessen werden kann MRT- oder CT-Scan.
10. Männliche Patienten mit einer Partnerin oder einem Fruchtbarkeitswunsch sollten bereit sein, bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis Barriereverhütungsmittel (z. B. Kondome) anzuwenden. Männliche Patienten sollten erst 6 Monate nach der letzten Dosis Samen spenden. Männlichen Patienten mit Fruchtbarkeitswunsch wird empfohlen, ihre Spermien einzufrieren, bevor sie an der Studie teilnehmen.

11. Weibliche Patientinnen sollten bereit sein, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, sollten nicht stillen und einen negativen Schwangerschaftstest haben (d. h. Urin- und Blutschwangerschaftstests auf humanes Choriongonadotropin); oder weibliche Patienten erfüllen die folgenden Kriterien:

    • Postmenopausal definiert als Alter über 60 und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach allen exogenen Hormonbehandlungen.
    • Frauen unter 60 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sind und Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich aufweisen.
    • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation (z. B. Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch keine Tubenligatur).

Ausschlusskriterien:

Patienten dürfen nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Behandlung mit Poziotinib, Mobocertinib (TAK788), CLN-081, BDTX-189, Aumolertinib, AP-L1898 und anderen EGFR-Exon20ins-Inhibitoren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (gilt nur für Teil B).
   • Vorherige Behandlung mit EGFR-TKIs der 1. bis 3. Generation (z. B. Gefitinib, Erlotinib, Icotinib, Osimertinib, Afatinib, Dacomitinib und Ametinib) und ein objektives Ansprechen (d. h. PR und CR) (gilt nur für Teil B).
   • Vorherige systemische Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (gilt nur für therapienaive Patienten in Teil B)
   • Behandlung mit EGFR-, HER2- oder VEGFR-Antikörpern innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   • Chemotherapie oder andere Antitumortherapien innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   • Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder ungelöste strahlentherapiebedingte Toxizitäten. Patienten könnten eine palliative Strahlentherapie für Tumorläsionen außerhalb von Gehirn und Brust, stereotaktische Radiochirurgie und stereotaktische Körperstrahlentherapie erhalten.
   • Aktuelle Behandlung innerhalb von 1–2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, von denen bekannt ist, dass sie wirksame Inhibitoren (1 Woche) oder Induktoren (2 Wochen) von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 sind.
   • Größere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Biopsie und diagnostische Eingriffe, innerhalb von 4 Wochen nach der Dosis des Studienmedikaments oder erwartete größere Eingriffe während des Studienzeitraums.
   • Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs. Geduldig
2. Kompression des Rückenmarks oder leptomeningeale Metastasierung.
3. Gleichzeitige EGFR-Mutationen mit zugelassenen EGFR-TKIs (z. B. Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I und L861Q; gilt nur für Teil B).
4. Malignität in der Anamnese innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (ausgenommen ausreichend behandeltes Basalzellkarzinom oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs mit einer tumorfreien Zeit von mehr als 2 Jahren und einer Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren). Der Einschluss solcher Patienten sollte mit dem Studienarzt von Dizal Pharma besprochen werden.
5. Alle ungelösten Toxizitäten einer früheren systemischen Therapie (z. B. adjuvante Chemotherapie und Strahlentherapie) > CTCAE-Grad 1 zum Zeitpunkt des Beginns der Studienmedikation, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie Grad 2 im Zusammenhang mit einer früheren platinbasierten Therapie.
6. Vorgeschichte von Schlaganfällen und intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Alle Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systematische Erkrankung basierend auf der Meinung des Prüfers, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen (z. B. Hämophilie und von-Willebrand-Krankheit).

8. Alle Hinweise auf eine aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis B, Hepatitis C, Humanes Immundefizienzvirus (HIV) und COVID-19. Die Diagnose von COVID-19 folgt der örtlichen Praxis.

   Test Einschließen, wenn Ausschließen, wenn HIV-Antikörper (-) (+) HCV-Antikörper (-) (+) HBV-Antikörper HbsAg (-) und HbcAb (-) HbsAg (+) und HBV-DNA ≥ 1000 IU/ml HbsAg (-), HbcAb (+) und HBV-DNA < 1000 IU/ml HbsAg (-), HbcAb (+) und HBV-DNA ≥ 1000 IU/ml (-), negativ; (+), Positiv.

9. Eines der folgenden kardialen Ereignisse oder Anomalien:

   • Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTcF) > 470 ms.
   • Alle klinisch signifikanten Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie, die im Ruhe-EKG erkannt werden, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades und PR-Intervall > 250 ms.
   • Alle Faktoren, die zu einer QTcF-Verlängerung oder -Arrhythmie führen können, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms, Familienanamnese eines ungeklärten plötzlichen Todes unter 40 Jahren oder alle Komorbiditäten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern Intervall.
   • Alle Hinweise auf Vorhofflimmern (mit Ausnahme von medikamentenbedingtem Vorhofflimmern, das nach Absetzen des Arzneimittels behoben wurde).
   • Jeglicher Hinweis auf Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II oder höher) und unkontrollierte Arrhythmie mit Medikamenten innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einer medikamenteninduzierten ILD und einer immunvermittelten Pneumonitis aufgrund einer Krebsimmuntherapie.
11. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung, Schwierigkeiten beim Schlucken des Studienmedikaments oder frühere Darmresektion, die eine ausreichende Absorption von DZD9008 ausschließen würde.

12. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion:

    • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/L
    • Thrombozytenzahl < 100 × 109/l
    • Hämoglobin < 9 g/dl
    • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder > 3 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST > 2,5 × ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder > 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen.
    • Kreatinin ≥1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance <50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung)
    • Das international normalisierte Verhältnis > 1,5 × ULN und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) > 1,5 × ULN
    • Serumlipase) > 1,5 × ULN und Serumamylase > 1,5 × ULN
13. Lebendimpfstoffe, die innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden.
14. Schwangere oder stillende Frauen.

15. Gleichzeitige Kontraindikationen für Bevacizumab, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Tiefe Venenthrombose ≥ CTCAE-Grad 3
    • Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg)
    • Intrazerebrale Blutung, einschließlich Blutung, die durch metastasierende Hirntumoren verursacht wird.
    • Schwere Proteinurie in der Vorgeschichte (Urinteststreifenprotein 2+ oder 24-Stunden-Urinprotein > 2 g)
    • Vorgeschichte einer hypertensiven Krise und einer hypertensiven Enzephalopathie
    • Vorgeschichte von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die nicht mit dem Tumor in Zusammenhang stehen (z. B. Krämpfe)
    • Vorgeschichte vaskulärer Ereignisse innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (z. B. behandlungsbedürftiges Aneurysma)
    • Vorgeschichte von Hämoptysen innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (jeweils zwei Löffel Blut)
    • Vorgeschichte von Blutungsstörungen oder Gerinnungsstörungen ohne Behandlung mit Antikoagulanzien.
    • Tumorinvasion großer Gefäße
    • Vorgeschichte einer Magen-Darm-Perforation oder -Fistel innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
16. Schwere allergische Reaktion auf DZD9008, Bevacizumab oder deren Hilfsstoffe.
17. Probanden, die an der Konzeption, Planung oder Durchführung der Studie beteiligt sind (gilt für Mitarbeiter von Dizal Pharm und Mitarbeiter an Untersuchungsstandorten).
18. Schlechte Compliance oder Unfähigkeit zur Teilnahme an klinischen Studien nach Einschätzung des Prüfarztes.