DZD9008 i kombinasjon med bevacizumab hos lokalt avanserte eller metastatiske NSCLC-pasienter med EGFR-mutasjon (WU-KONG29)

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert i studien:

1. Tilstrekkelig forståelse av utprøvingens natur og fremskaffelse av informert samtykke med håndskrevne signaturer og datoen for underskrift før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet og lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-plateepitel NSCLC.
4. Skriftlig dokumentasjon av EGFR-mutasjoner fra et akkreditert lokalt laboratorium: Del A er ikke begrenset til en spesifikk EGFR-mutasjon, og del B inkluderer kun pasienter med EGFR Exon20ins.
5. ECOG-score ≤ 1 uten klinisk signifikant sykdomsforverring innen 2 uker før informert samtykkeprosessen og forventet levealder ≥ 12 uker.
6. Pasienter med stabil hjernemetastase ga ingen tegn på progresjon i minst 2 uker, som konstatert ved hjerneavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]-skanning) under screeningsperioden, ingen nevrologiske symptomer og ingen krav til steroider .
7. Del A inkluderer pasienter som har utviklet seg etter eller ikke kan tolerere standarden for omsorg
8. Del B inkluderer pasienter med NSCLC som har utviklet seg etter eller ikke kan tolerere standardbehandling. Behandlingsnaive pasienter vil bli registrert etter en adekvat evaluering av sikkerhetsdataene av Safety Review Committee (Merk: Pasienter som har mottatt (neo)adjuvant terapi får delta i studien, hvis (neo)adjuvant terapi administreres minst 6 måneder før diagnosen lokalt avansert eller metastatisk NSCLC).
9. Målbare lesjoner, i henhold til RECIST 1.1: minst én lesjon, ikke tidligere bestrålt, med den lengste diameteren ≥ 10 mm ved baseline (lymfeknuter må ha en kort akse på ≥ 15 mm), som kan måles nøyaktig ved baseline og deretter med MR eller CT-skanning.
10. Mannlige pasienter med kvinnelig partner eller fertilitetsønske bør være villige til å bruke barriereprevensjon (f.eks. kondom) inntil 6 måneder etter siste dose. Mannlige pasienter bør ikke donere sæd før 6 måneder etter siste dose. Mannlige pasienter med fruktbarhetsønske foreslås å fryse sæden før de går inn i studien.

11. Kvinnelige pasienter bør være villige til å bruke adekvate prevensjonstiltak, bør ikke amme, og må ha en negativ graviditetstest (dvs. urin- og blodgraviditetstesting av humant koriongonadotropin); eller kvinnelige pasienter oppfyller følgende kriterier:

    • Postmenopausal definert som alder over 60 og amenoréisk i minst 12 måneder etter alle eksogene hormonbehandlinger.
    • Kvinner under 60 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i minst 12 måneder med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området.
    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering (f.eks. hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering).

Ekskluderingskriterier:

Pasienter må ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

1. Behandling med noen av følgende:

   • Behandling med poziotinib, mobocertinib (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinib, AP-L1898 og andre EGFR Exon20ins-hemmere før den første dosen av studiemedikamentet (gjelder kun del B).
   • Tidligere behandling med 1. til 3. generasjons EGFR-TKI (f.eks. gefitinib, erlotinib, icotinib, osimertinib, afatinib, dacomitinib og ametinib) og har hatt en objektiv respons (dvs. PR og CR) (gjelder kun del B).
   • Tidligere systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC (kun aktuelt for behandlingsnaive pasienter i del B)
   • Behandling med EGFR-, HER2- eller VEGFR-antistoff innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
   • Kjemoterapi eller andre antitumorterapier innen 2 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
   • Strålebehandling innen 14 dager etter første dose av studiemedikamentet eller uløste stråleterapirelaterte toksisiteter. Pasienter kunne motta palliativ strålebehandling for tumorlesjoner utenfor hjernen og brystet, stereotaktisk strålekirurgi og stereotaktisk strålebehandling av kroppen.
   • Gjeldende behandling innen 1-2 uker etter den første dosen av studiemedikamentet med medisiner eller urtetilskudd kjent for å være potente hemmere (1 uke) eller indusere (2 uker) av cytokrom P450 (CYP) 3A4.
   • Større kirurgi, unntatt biopsi og diagnostisk kirurgi, innen 4 uker etter dosen av studiemedikamentet, eller forventede større operasjoner i løpet av studieperioden.
   • Behandling med et undersøkelsesmiddel innen 5 halveringstider av forbindelsen. Pasient
2. Ryggmargskompresjon eller leptomeningeal metastase.
3. Samtidige EGFR-mutasjoner med godkjente EGFR-TKI-er (f.eks. Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I og L861Q; gjelder kun del B).
4. Anamnese med malignitet innen 2 år etter den første dosen av studiemedikamentet (unntatt tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom eller in situ livmorhalskreft med en tumorfri periode på mer enn 2 år og en forventet levealder på mer enn 2 år. Inkludering av slike pasienter bør diskuteres med studielegen fra Dizal Pharma).
5. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere systemisk terapi (f.eks. adjuvant kjemoterapi og strålebehandling) > CTCAE grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiemedikamentet bortsett fra alopecia og grad 2 nevropati relatert til tidligere platinabasert behandling.
6. Anamnese med hjerneslag og intrakraniell blødning innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet.
7. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systematisk sykdom basert på etterforskerens mening, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser (f.eks. hemofili og von Willebrands sykdom).

8. Ethvert bevis på aktiv infeksjon, inkludert men ikke begrenset til hepatitt B, hepatitt C, humant immunsviktvirus (HIV) og COVID-19. Diagnosen covid-19 følger lokal praksis.

   Test Inkluder hvis Ekskluder hvis HIV-antistoff (-) (+) HCV-antistoff (-) (+) HBV-antistoff HbsAg (-) og HbcAb (-) HbsAg (+) og HBV DNA ≥ 1000 IE/mL HbsAg (-), HbcAb (+) og HBV-DNA < 1000 IE/mL HbsAg (-), HbcAb (+), og HBV-DNA ≥ 1000 IE/ml (-), negativ; (+), positiv.

9. Enhver av følgende hjertehendelser eller abnormiteter:

   • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) > 470 msek.
   • Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi oppdaget ved hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk og PR-intervall > 250 msek.
   • Eventuelle faktorer som kan føre til QTcF-forlengelse eller arytmi, slik som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom, familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år eller andre komorbiditeter som er kjent for å forlenge QT. intervall.
   • Eventuelle tegn på atrieflimmer (bortsett fra medikamentrelatert atrieflimmer som er løst etter seponering av medikamentet).
   • Eventuelle tegn på myokadisk infraksjon, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II eller høyere) og ukontrollert arytmi med medisiner innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet.
10. Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD og immunrelatert lungebetennelse på grunn av kreftimmunterapi.
11. Refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom, problemer med å svelge studiemedikamentet eller tidligere tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av DZD9008.

12. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon:

    • Absolutt nøytrofiltall < 1,5 × 109/L
    • Blodplateantall < 100 × 109/L
    • Hemoglobin < 9 g/dL
    • Totalt bilirubin >1,5 × ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 × øvre normalgrense (ULN) i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST >2,5 × ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 × ULN i nærvær av levermetastaser.
    • Kreatinin ≥1,5 × ULN eller kreatininclearance <50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen)
    • Det internasjonale normaliserte forholdet > 1,5 × ULN og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) > 1,5 × ULN
    • Serumlipase) > 1,5 × ULN og serumamylase > 1,5 × ULN
13. Levende virusvaksiner administrert innen 2 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
14. Gravide eller kvinner som ammer.

15. Samtidige kontraindikasjoner for bevacizumab, inkludert men ikke begrenset til:

    • Dyp venetrombose ≥ CTCAE grad 3
    • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg)
    • Intracerebral blødning, inkludert blødning forårsaket av metastaserende hjernesvulster.
    • Anamnese med alvorlig proteinuri (urin peilepinneprotein 2+ eller 24-timers urinprotein > 2g)
    • Historie med hypertensiv krise og hypertensiv encefalopati
    • Anamnese med sykdommer i sentralnervesystemet som ikke er relatert til svulsten (f.eks. kramper)
    • Anamnese med vaskulære hendelser innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet (f.eks. aneurisme som krever behandling)
    • Anamnese med hemoptyse innen 3 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet (to skjeer blod hver gang)
    • Anamnese med blødningsforstyrrelser eller koagulasjonsforstyrrelser uten behandling av antikoagulantia.
    • Tumorinvasjon av store kar
    • Anamnese med gastrointestinal perforasjon eller fistel innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet
16. Alvorlig allergisk reaksjon på DZD9008, bevacizumab eller deres hjelpestoffer.
17. Emner som er involvert i utformingen, planleggingen eller gjennomføringen av studien (gjelder ansatte i Dizal Pharm og ansatte ved undersøkelsessteder).
18. Dårlig etterlevelse eller manglende evne til å delta i kliniske studier i henhold til etterforskerens vurdering.