DZD9008 w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją EGFR (WU-KONG29)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia do badania:

1. Wystarczające zrozumienie charakteru badania i wyrażenie świadomej zgody z odręcznymi podpisami i datą podpisu przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie i miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niepłaskonabłonkowy NDRP.
4. Pisemna dokumentacja mutacji EGFR z akredytowanego lokalnego laboratorium: Część A nie ogranicza się do konkretnej mutacji EGFR, a Część B obejmuje wyłącznie pacjentów z Exon20ins EGFR.
5. Wynik ECOG ≤ 1 bez klinicznie istotnego pogorszenia choroby w ciągu 2 tygodni przed procesem uzyskania świadomej zgody i oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
6. Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu nie wykazywali oznak progresji przez co najmniej 2 tygodnie, jak stwierdzono w obrazowaniu mózgu (rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) w okresie badania przesiewowego, nie wykazywali objawów neurologicznych ani nie wymagali stosowania sterydów. .
7. Część A obejmuje pacjentów, u których nastąpiła progresja po standardowym leczeniu lub nie tolerują go
8. Część B obejmuje pacjentów z NSCLC, u których wystąpiła progresja po leczeniu standardowym leczeniem lub nie tolerują go. Pacjenci nieleczeni wcześniej zostaną włączeni po odpowiedniej ocenie danych dotyczących bezpieczeństwa przez Komisję ds. Przeglądu Bezpieczeństwa (Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymali terapię (neo)adiuwantową, mogą wziąć udział w badaniu, jeśli terapia (neo)adiuwantowa będzie stosowana co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami).
9. Zmiany mierzalne zgodnie z RECIST 1.1: co najmniej jedna zmiana, niepoddana wcześniej napromienianiu, o najdłuższej średnicy ≥ 10 mm w punkcie wyjściowym (węzły chłonne muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm), którą można dokładnie zmierzyć na początku badania, a następnie za pomocą Skan MRI lub CT.
10. Mężczyźni mający partnerkę lub pragnący mieć płodność powinni chcieć stosować antykoncepcję barierową (np. prezerwatywy) przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia przed upływem 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki. Sugeruje się, że mężczyznom pragnącym zapłodnienia zamrozić nasienie przed przystąpieniem do badania.

11. Pacjentki powinny chcieć stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, nie karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (tj. badanie ciążowe na ludzką gonadotropinę kosmówkową w moczu i krwi). lub pacjentki spełniają następujące kryteria:

    • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zastosowaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
    • Kobiety poniżej 60. roku życia zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują od co najmniej 12 miesięcy, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) mieszczą się w zakresie pomenopauzalnym.
    • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej (np. histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub obustronnej salpingektomii, ale nie podwiązania jajowodów).

Kryteria wyłączenia:

Pacjentom nie wolno włączać się do badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Leczenie dowolnym z poniższych środków:

   • Leczenie poziotynibem, mobocertynibem (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertynibem, AP-L1898 i innymi inhibitorami EGFR Exon20ins przed pierwszą dawką badanego leku (dotyczy tylko Części B).
   • Wcześniejsze leczenie EGFR-TKI 1. do 3. generacji (np. gefitynib, erlotynib, ikotynib, ozymertynib, afatynib, dakomitynib i ametynib) i uzyskanie obiektywnej odpowiedzi (tj. PR i CR) (dotyczy tylko części B).
   • Wcześniejsze leczenie systemowe miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC (dotyczy wyłącznie pacjentów wcześniej nieleczonych w Części B)
   • Leczenie przeciwciałem EGFR, HER2 lub VEGFR w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
   • Chemioterapia lub inne terapie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
   • Radioterapia w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku lub nierozwiązane toksyczności związane z radioterapią. Pacjenci mogli otrzymać radioterapię paliatywną w przypadku zmian nowotworowych poza mózgiem i klatką piersiową, radiochirurgię stereotaktyczną i radioterapię stereotaktyczną ciała.
   • Obecne leczenie w ciągu 1-2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku lekami lub suplementami ziołowymi, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami (1 tydzień) lub induktorami (2 tygodnie) cytochromu P450 (CYP) 3A4.
   • Poważny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem biopsji i zabiegów diagnostycznych, w ciągu 4 tygodni od podania dawki badanego leku lub spodziewane duże zabiegi chirurgiczne w okresie badania.
   • Leczenie badanym lekiem w ciągu 5 okresów półtrwania związku. Pacjent
2. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Jednoczesne mutacje EGFR z zatwierdzonymi EGFR-TKI (np. Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I i L861Q; dotyczy tylko części B).
4. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat od podania pierwszej dawki badanego leku (z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ z okresem wolnym od nowotworu dłuższym niż 2 lata i oczekiwaną długością życia przekraczającą 2 lata). Włączenie takich pacjentów należy omówić z lekarzem prowadzącym badanie z Dizal Pharma).
5. Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii systemowej (np. uzupełniającej chemioterapii i radioterapii) > stopnia 1. według CTCAE w momencie rozpoczęcia stosowania badanego leku, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2. związanej z wcześniejszą terapią opartą na pochodnych platyny.
6. Historia udaru i krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku.
7. Wszelkie dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby układowej, oparte na opinii badacza, w tym niekontrolowane nadciśnienie i aktywna skaza krwotoczna (np. hemofilia i choroba von Willebranda).

8. Wszelkie dowody aktywnej infekcji, w tym między innymi wirusowego zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C, ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i COVID-19. Diagnoza COVID-19 jest zgodna z lokalną praktyką.

   Badanie Uwzględnij, jeśli Wyklucz, jeśli Przeciwciało HIV (-) (+) Przeciwciało HCV (-) (+) Przeciwciało HBV HbsAg (-) i HbcAb (-) HbsAg (+) i DNA HBV ≥ 1000 IU/ml HbsAg (-), HbcAb (+) i DNA HBV < 1000 IU/ml HbsAg (-), HbcAb (+) i DNA HBV ≥ 1000 IU/ml (-), Wynik negatywny; (+), Pozytywny.

9. Którekolwiek z poniższych zdarzeń lub nieprawidłowości kardiologicznych:

   • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTcF) > 470 ms.
   • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii wykryte w spoczynkowym EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, blok serca drugiego stopnia i odstęp PR > 250 ms.
   • Wszelkie czynniki, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTcF lub arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, zespół długiego odstępu QT w rodzinie, niewyjaśniona nagła śmierć w rodzinie poniżej 40. roku życia lub jakiekolwiek choroby współistniejące, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT interwał.
   • Wszelkie objawy migotania przedsionków (z wyjątkiem migotania przedsionków związanego z lekiem, które ustąpiło po odstawieniu leku).
   • Wszelkie dowody naruszenia mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca (klasa II lub wyższa według New York Heart Association) i niekontrolowanej arytmii podczas leczenia w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku.
10. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, polekowa ILD i zapalenie płuc o podłożu immunologicznym w wyniku immunoterapii nowotworu.
11. Oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekła choroba przewodu pokarmowego, trudności w połykaniu badanego leku lub wcześniejsza resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie DZD9008.

12. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządów:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów < 1,5 × 109/l
    • Liczba płytek krwi < 100 × 109/l
    • Hemoglobina < 9 g/dL
    • Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby lub >3 × górna granica normy (GGN) w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowanej hiperbilirubinemii) lub przerzutów do wątroby
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST > 2,5 × GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby).
    • Kreatynina ≥1,5 × GGN lub klirens kreatyniny <50 ml/min (mierzony lub obliczany za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta)
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany > 1,5 × GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) > 1,5 × GGN
    • lipaza w surowicy) > 1,5 × GGN i amylaza w surowicy > 1,5 × GGN
13. Szczepionki z żywymi wirusami podawane w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
14. Kobiety w ciąży lub kobiety karmiące piersią.

15. Jednoczesne przeciwwskazania do stosowania bewacyzumabu, w tym między innymi:

    • Zakrzepica żył głębokich ≥ stopnia 3 według CTCAE
    • Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg)
    • Krwotok śródmózgowy, w tym krwotok spowodowany przerzutowymi guzami mózgu.
    • Ciężki białkomocz w wywiadzie (białko w moczu 2+ lub 24-godzinne białko w moczu > 2 g)
    • Historia kryzysu nadciśnieniowego i encefalopatii nadciśnieniowej
    • Historia chorób ośrodkowego układu nerwowego niezwiązanych z nowotworem (np. drgawki)
    • Historia zdarzeń naczyniowych w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku (np. tętniak wymagający leczenia)
    • Historia krwioplucia w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku (za każdym razem dwie łyżki krwi)
    • Historia zaburzeń krwawienia lub zaburzeń krzepnięcia bez leczenia antykoagulantami.
    • Naciek nowotworu na główne naczynia
    • Historia perforacji lub przetoki żołądkowo-jelitowej w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku
16. Ciężka reakcja alergiczna na DZD9008, bewacyzumab lub ich substancje pomocnicze.
17. Osoby zaangażowane w projektowanie, planowanie lub prowadzenie badania (dotyczy pracowników Dizal Pharm i personelu ośrodków badawczych).
18. Według oceny badacza słaba zgodność lub niemożność wzięcia udziału w badaniach klinicznych.