DZD9008 v kombinaci s bevacizumabem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s mutací EGFR (WU-KONG29)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro zařazení do studie splňovat všechna následující kritéria:

1. Dostatečné porozumění povaze studie a poskytnutí informovaného souhlasu s vlastnoručními podpisy a datem podpisu před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků a analýzami specifickými pro studii.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený a lokálně pokročilý nebo metastatický neskvamózní NSCLC.
4. Písemná dokumentace mutací EGFR z akreditované místní laboratoře: Část A není omezena na konkrétní mutaci EGFR a část B zahrnuje pouze pacienty s EGFR Exon20ins.
5. ECOG skóre ≤ 1 bez klinicky významného zhoršení onemocnění během 2 týdnů před procesem informovaného souhlasu a očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
6. Pacienti se stabilní mozkovou metastázou neposkytli žádné známky progrese po dobu alespoň 2 týdnů, jak bylo zjištěno zobrazením mozku (zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) během období screeningu, žádné neurologické příznaky a žádná potřeba steroidů .
7. Část A zahrnuje pacienty, kteří progredovali po standardní péči nebo ji nemohou tolerovat
8. Část B zahrnuje pacienty s NSCLC, kteří progredovali po standardní péči nebo ji netolerují. Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni, budou zařazeni po odpovídajícím vyhodnocení bezpečnostních údajů Komisí pro kontrolu bezpečnosti (Poznámka: Pacienti, kteří podstoupili (neo)adjuvantní terapii, se mohou studie zúčastnit, pokud je (neo)adjuvantní terapie podávána alespoň 6 měsíců před diagnózou lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC).
9. Měřitelné léze podle RECIST 1.1: alespoň jedna léze, předtím neozářená, s nejdelším průměrem ≥ 10 mm na začátku (lymfatické uzliny musí mít krátkou osu ≥ 15 mm), kterou lze přesně změřit na začátku a poté pomocí MRI nebo CT vyšetření.
10. Mužští pacienti s partnerkou nebo touhou po plodnosti by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (např. kondomy) do 6 měsíců po poslední dávce. Muži by neměli darovat spermie dříve než 6 měsíců po poslední dávce. Mužům s touhou po plodnosti se doporučuje zmrazit své spermie před vstupem do studie.

11. Pacientky by měly být ochotny používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test (tj. těhotenský test na lidský choriový gonadotropin v moči a krvi); nebo pacientky splňují následující kritéria:

    • Postmenopauza definovaná jako věk nad 60 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po všech exogenních hormonálních léčbách.
    • Ženy mladší 60 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu alespoň 12 měsíců s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí.
    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace (např. hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie, ale ne podvázání vejcovodů).

Kritéria vyloučení:

Pacienti nesmí do studie vstoupit, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Léčba poziotinibem, mobocertinibem (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinibem, AP-L1898 a dalšími inhibitory EGFR Exon20ins před první dávkou studovaného léku (platí pouze pro část B).
   • Předchozí léčba EGFR-TKI 1. až 3. generace (např. gefitinib, erlotinib, icotinib, osimertinib, afatinib, dacomitinib a ametinib) a měla objektivní odpověď (tj. PR a CR) (platí pouze pro část B).
   • Předchozí systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC (platí pouze pro dosud neléčené pacienty v části B)
   • Léčba protilátkou EGFR, HER2 nebo VEGFR do 4 týdnů od první dávky studovaného léčiva.
   • Chemoterapie nebo jiné protinádorové terapie do 2 týdnů od první dávky studovaného léku.
   • Radioterapie do 14 dnů od první dávky studovaného léku nebo nevyřešené toxicity související s radioterapií. Pacienti mohli podstoupit paliativní radioterapii nádorových lézí mimo mozek a hrudník, stereotaktickou radiochirurgii a stereotaktickou radioterapii těla.
   • Současná léčba během 1-2 týdnů od první dávky studovaného léku léky nebo bylinnými doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory (1 týden) nebo induktory (2 týdny) cytochromu P450 (CYP) 3A4.
   • Velký chirurgický zákrok, s výjimkou biopsie a diagnostického chirurgického zákroku, do 4 týdnů po dávce studovaného léčiva, nebo očekávané velké chirurgické zákroky během období studie.
   • Léčba zkoumaným lékem během 5 poločasů sloučeniny. Trpěliví
2. Komprese míchy nebo leptomeningeální metastáza.
3. Souběžné mutace EGFR se schválenými EGFR-TKI (např. Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I a L861Q; použitelné pouze pro část B).
4. Malignita v anamnéze do 2 let od první dávky studovaného léku (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo in situ karcinomu děložního čípku s obdobím bez tumoru delším než 2 roky a očekávanou délkou života delší než 2 roky. Zařazení takových pacientů by mělo být projednáno s lékařem studie ze společnosti Dizal Pharma).
5. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí systémové terapie (např. adjuvantní chemoterapie a radioterapie) > CTCAE stupeň 1 v době zahájení studie léku s výjimkou alopecie a neuropatie stupně 2 související s předchozí terapií na bázi platiny.
6. Anamnéza mrtvice a intrakraniálního krvácení do 6 měsíců od první dávky studovaného léku.
7. Jakýkoli důkaz těžkého nebo nekontrolovaného systematického onemocnění na základě názoru výzkumníka, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy (např. hemofilie a von Willebrandova choroba).

8. Jakýkoli důkaz aktivní infekce, včetně, ale bez omezení, hepatitidy B, hepatitidy C, viru lidské imunodeficience (HIV) a COVID-19. Diagnóza COVID-19 se řídí místní praxí.

   Test Zahrnout, pokud Vyloučit, pokud HIV protilátka (-) (+) HCV protilátka (-) (+) HBV protilátka HbsAg (-) a HbcAb (-) HbsAg (+) a HBV DNA ≥ 1000 IU/ml HbsAg (-), HbcAb (+) a HBV DNA < 1000 IU/ml HbsAg (-), HbcAb (+) a HBV DNA ≥ 1000 IU/ml (-), Negativní; (+), pozitivní.

9. Jakákoli z následujících srdečních příhod nebo abnormalit:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms.
   • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii detekované klidovým EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně a PR interval > 250 msec.
   • Jakékoli faktory, které mohou vést k prodloužení QTcF nebo arytmii, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti ve věku do 40 let nebo jakékoli komorbidity, o nichž je známo, že prodlužují QT interval.
   • Jakékoli známky fibrilace síní (kromě fibrilace síní související s léky, která vymizela po vysazení léku).
   • Jakékoli známky infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání (třída II podle New York Heart Association nebo vyšší) a nekontrolované arytmie s medikací během 6 měsíců od první dávky studovaného léku.
10. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD), ILD vyvolaného léky a imunitně podmíněné pneumonitidy způsobené imunoterapií rakoviny.
11. Refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, potíže s polykáním studovaného léku nebo předchozí resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci DZD9008.

12. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů:

    • Absolutní počet neutrofilů < 1,5 × 109/l
    • Počet krevních destiček < 100 × 109/l
    • Hemoglobin < 9 g/dl
    • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo > 3 × horní hranice normy (ULN) v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST >2,5 × ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    • Kreatinin ≥1,5 × ULN nebo clearance kreatininu <50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice)
    • Mezinárodní normalizovaný poměr > 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) > 1,5 × ULN
    • Sérová lipáza) > 1,5 × ULN a sérová amyláza > 1,5 × ULN
13. Živé virové vakcíny podané do 2 týdnů od první dávky studovaného léku.
14. Těhotné ženy nebo ženy, které kojí.

15. Současné kontraindikace s bevacizumabem, včetně, ale bez omezení na:

    • Hluboká žilní trombóza ≥ CTCAE stupeň 3
    • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg)
    • Intracerebrální krvácení, včetně krvácení způsobeného metastatickými nádory mozku.
    • Těžká proteinurie v anamnéze (bílkoviny v moči 2+ nebo 24hodinové bílkoviny v moči > 2 g)
    • Anamnéza hypertenzní krize a hypertenzní encefalopatie
    • Anamnéza onemocnění centrálního nervového systému, která nesouvisejí s nádorem (např. křeče)
    • Anamnéza cévních příhod během 6 měsíců od první dávky studovaného léku (např. aneuryzma vyžadující léčbu)
    • Anamnéza hemoptýzy do 3 měsíců od první dávky studovaného léku (pokaždé dvě lžíce krve)
    • Anamnéza poruch krvácení nebo poruch koagulace bez léčby antikoagulancii.
    • Nádorová invaze velkých cév
    • Anamnéza gastrointestinální perforace nebo píštěle do 6 měsíců od první dávky studovaného léku
16. Závažná alergická reakce na DZD9008, bevacizumab nebo jejich pomocné látky.
17. Subjekty, které se podílejí na návrhu, plánování nebo provádění studie (platí pro zaměstnance společnosti Dizal Pharm a zaměstnance na výzkumných místech).
18. Špatná kompliance nebo neschopnost účastnit se klinických studií podle hodnocení zkoušejícího.