DZD9008 Bevacizumabbal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, EGFR-mutációval rendelkező NSCLC-betegeknél (WU-KONG29)

Bevételi kritériumok:

A betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak a vizsgálatba való bevonáshoz:

1. A vizsgálat természetének kellő ismerete, valamint a kézzel írott aláírásokkal és az aláírás dátumával járó tájékozott beleegyezés biztosítása a vizsgálatra vonatkozó eljárások, mintavételek és elemzések előtt.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt és lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem laphám NSCLC.
4. Az EGFR-mutációk írásos dokumentációja egy akkreditált helyi laboratóriumtól: Az A rész nem korlátozódik egy adott EGFR-mutációra, a B rész pedig csak az EGFR Exon20in-ben szenvedő betegeket tartalmazza.
5. ECOG-pontszám ≤ 1 a betegség klinikailag jelentős romlása nélkül a tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárást megelőző 2 héten belül, és a várható élettartam ≥ 12 hét.
6. A stabil agyi áttéttel rendelkező betegek legalább 2 hétig nem mutattak előrehaladást, amint azt agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT] vizsgálat) állapította meg a szűrési időszak alatt, nem voltak neurológiai tünetek és nem volt szükség szteroidokra. .
7. Az A rész azokat a betegeket tartalmazza, akik előrehaladtak a standard ellátást követően, vagy nem tolerálják
8. A B. rész azokat az NSCLC-ben szenvedő betegeket tartalmazza, akik a standard ellátást követően előrehaladtak vagy nem tolerálják. A kezelésben még nem részesült betegeket a biztonsági adatok megfelelő értékelése után veszik fel a Biztonsági Felülvizsgáló Bizottság (Megjegyzés: A (neo)adjuváns terápiában részesült betegek részt vehetnek a vizsgálatban, ha a (neo)adjuváns kezelést legalább 6 hónappal a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC diagnózisa előtt).
9. Mérhető elváltozások a RECIST 1.1 szerint: legalább egy, korábban nem besugárzott lézió, amelynek legnagyobb átmérője ≥ 10 mm az alapvonalon (a nyirokcsomók rövid tengelyének ≥ 15 mm-nek kell lennie), amely pontosan mérhető az alapvonalon és azt követően MRI vagy CT vizsgálat.
10. Azoknak a férfibetegeknek, akiknek női partnerük van, vagy termékenységi vágyuk van, hajlandónak kell lenniük akadálymentes fogamzásgátlásra (például óvszerre) az utolsó adag után 6 hónapig. A férfi betegek nem adhatnak spermát az utolsó adag után 6 hónapig. A termékenységi vágytól szenvedő férfibetegeknek azt javasoljuk, hogy fagyasztsák le spermájukat, mielőtt belépnének a vizsgálatba.

11. A női betegeknek hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátló módszerek alkalmazására, nem szabad szoptatniuk, és negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük (azaz vizeletben és vérben, humán koriongonadotropin vizsgálat); vagy a nőbetegek megfelelnek a következő kritériumoknak:

    • A menopauza után 60 év feletti életkort és legalább 12 hónapig tartó amenorrhoeás állapotot értünk el minden exogén hormonális kezelés után.
    • A 60 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha legalább 12 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak, és a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban van.
    • Az irreverzibilis sebészeti sterilizáció (például méheltávolítás, kétoldali peteeltávolítás vagy kétoldali salpingectomia, de nem petevezeték lekötés) dokumentálása.

Kizárási kritériumok:

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha a következő kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Kezelés a következők bármelyikével:

   • Poziotinib, mobocertinib (TAK788), CLN-081, BDTX-189, aumolertinib, AP-L1898 és más EGFR Exon20ins inhibitorokkal végzett kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (csak a B. részre vonatkozik).
   • generációs EGFR-TKI-kkel (pl. gefitinib, erlotinib, icotinib, osimertinib, afatinib, dakomitinib és ametinib) végzett korábbi kezelés, és objektív választ kaptak (azaz PR és CR) (csak a B részre vonatkozik).
   • Előzetes szisztémás kezelés lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC esetén (csak a B. részben még nem kezelt betegekre vonatkozik)
   • Kezelés EGFR, HER2 vagy VEGFR antitesttel a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
   • Kemoterápia vagy más daganatellenes terápia a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 héten belül.
   • Sugárterápia a vizsgált gyógyszer első adagját követő 14 napon belül vagy a sugárkezeléssel összefüggő toxicitások megoldatlansága. A betegek agyon és mellkason kívüli daganatos elváltozások esetén palliatív sugárterápiát, sztereotaktikus sugársebészetet és sztereotaktikus testsugárterápiát kaphattak.
   • Jelenlegi kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 1-2 héten belül olyan gyógyszerekkel vagy gyógynövény-kiegészítőkkel, amelyekről ismert, hogy a citokróm P450 (CYP) 3A4 erős inhibitorai (1 hét) vagy induktorai (2 hét).
   • Nagy műtét, a biopszia és a diagnosztikai műtét kivételével, a vizsgált gyógyszer adagját követő 4 héten belül, vagy a vizsgálati időszak alatt várható nagyobb műtétek.
   • Kezelés vizsgálati gyógyszerrel a vegyület 5 felezési idején belül. Beteg
2. Gerincvelő kompresszió vagy leptomeningeális metasztázis.
3. Egyidejű EGFR-mutációk jóváhagyott EGFR-TKI-kkel (pl. Exon19del, L858R, T790M, G718X, S768I és L861Q; csak a B részre vonatkozik).
4. Rosszindulatú daganat a kórtörténetben a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 éven belül (kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát vagy in situ méhnyakrákot, 2 évnél hosszabb daganatmentes periódussal és 2 évnél hosszabb várható élettartammal). Az ilyen betegek bevonását meg kell beszélni a Dizal Pharma vizsgálati orvosával).
5. Korábbi szisztémás terápia (pl. adjuváns kemoterápia és sugárterápia) minden megoldatlan toxicitása > CTCAE 1. fokozat a vizsgálati gyógyszer megkezdésekor, kivéve az alopeciát és a 2. fokozatú neuropátiát, amely a korábbi platinaalapú terápiához kapcsolódik.
6. Az anamnézisben szereplő stroke és intracranialis vérzés a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül.
7. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztematikus betegség bármely bizonyítéka a vizsgáló véleménye alapján, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást és az aktív vérzéses diatézist (pl. hemofília és von Willebrand-kór).

8. Aktív fertőzésre utaló bármely bizonyíték, beleértve, de nem kizárólagosan a hepatitis B-t, a hepatitis C-t, a humán immunhiány vírust (HIV) és a COVID-19-et. A COVID-19 diagnózisa a helyi gyakorlatot követi.

   Teszt tartalmazza, ha Kizárás, ha HIV antitest (-) (+) HCV antitest (-) (+) HBV antitest HbsAg (-) és HbcAb (-) HbsAg (+) és HBV DNS ≥ 1000 NE/mL HbsAg (-), HbcAb (+) és HBV DNS < 1000 IU/mL HbsAg (-), HbcAb (+) és HBV DNS ≥ 1000 NE/ml (-), negatív; (+), Pozitív.

9. A következő szívműködési események vagy rendellenességek bármelyike:

   • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTcF) > 470 msec.
   • Bármilyen klinikailag jelentős ritmus-, vezetési- vagy morfológiai rendellenesség, amelyet nyugalmi EKG-val észleltek, például teljes bal oldali köteg-elágazás blokk, harmadik fokú szívblokk, másodfokú szívblokk és 250 msec-nél nagyobb PR-intervallum.
   • Bármilyen tényező, amely QTcF-megnyúláshoz vagy aritmiához vezethet, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben, a családban előfordult 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely olyan társbetegség, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QT-időt intervallum.
   • A pitvarfibrilláció bármely jele (kivéve a gyógyszerrel összefüggő pitvarfibrillációt, amely a gyógyszer abbahagyása után megszűnt).
   • A szívizom megsértése, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association II. osztály vagy magasabb) és nem kontrollált aritmia gyógyszeres kezeléssel a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül.
10. Intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD és immunrendszerrel összefüggő tüdőgyulladás a rák immunterápiája miatt.
11. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, a vizsgált gyógyszer lenyelési nehézségei vagy korábbi bélreszekció, amely kizárja a DZD9008 megfelelő felszívódását.

12. Nem megfelelő csontvelő tartalék vagy szervműködés:

    • Abszolút neutrofilszám < 1,5 × 109/L
    • Thrombocytaszám < 100 × 109/L
    • Hemoglobin < 9 g/dl
    • Összbilirubin > 1,5 × ULN, ha nincs májmetasztázis, vagy >3 × a normál felső határ (ULN) dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST >2,5 × ULN, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy >5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében).
    • Kreatinin ≥1,5 × ULN vagy kreatinin clearance <50 ml/perc (Cockcroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva)
    • A nemzetközi normalizált arány > 1,5 × ULN és az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) > 1,5 × ULN
    • Szérum lipáz) > 1,5 × ULN és szérumamiláz > 1,5 × ULN
13. Élő vírusvakcinák, amelyeket a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 héten belül adtak be.
14. Terhes nők vagy szoptató nők.

15. A bevacizumab egyidejű ellenjavallatai, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • Mélyvénás trombózis ≥ CTCAE 3. fokozat
    • Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm)
    • Intracerebrális vérzés, beleértve az áttétes agydaganatok okozta vérzést.
    • Súlyos proteinuria a kórtörténetben (a vizeletmérő pálcika fehérje 2+ vagy 24 órás vizeletfehérje > 2g)
    • Hipertóniás krízis és hipertóniás encephalopathia anamnézisében
    • A daganattal nem összefüggő központi idegrendszeri betegségek anamnézisében (pl. görcsök)
    • Vaszkuláris események anamnézisében a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül (pl. kezelést igénylő aneurizma)
    • Vérvérzés a kórtörténetben a vizsgált gyógyszer első adagját követő 3 hónapon belül (minden alkalommal két kanál vér)
    • Vérzési rendellenességek vagy véralvadási zavarok anamnézisében véralvadásgátló kezelés nélkül.
    • Tumor invázió a főbb erekben
    • Gasztrointesztinális perforáció vagy fisztula a kórtörténetben a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül
16. Súlyos allergiás reakció a DZD9008-ra, a bevacizumabra vagy ezek segédanyagaira.
17. Azok az alanyok, akik részt vesznek a vizsgálat tervezésében, tervezésében vagy lefolytatásában (a Dizal Pharm alkalmazottaira és a vizsgálati helyszíneken dolgozó személyzetre vonatkozik).
18. A vizsgáló értékelése szerint rossz megfelelőség vagy képtelenség a klinikai vizsgálatokban való részvételre.