静脉注射 [Pyr1]Apelin-13 对健康志愿者人工诱发 SIAD 的影响 (ESCAPE)
静脉注射 [Pyr1]Apelin-13 对人工诱发 SIAD 的健康志愿者的影响 - ESCAPE 研究
低钠血症是一种常见的电解质失衡，通常由荷尔蒙失调引起。 该研究旨在探讨在体内发挥调节盐和水平衡作用的apelin激素是否可以用于治疗低钠血症。
这项研究将涉及健康志愿者，他们将服用一种药物，使他们的身体保留水分，从而诱发暂时的低钠血症状态。 研究人员将测量志愿者的血液和尿液电解质水平，以了解 apelin 给药对这些电解质水平的影响。 作为比较，将在服用安慰剂而不是 apelin 的志愿者中进行相同的测量。
研究人员认为，apelin 可能能够通过增加尿量来帮助纠正低钠血症。 如果针对健康志愿者群体的研究取得成功，研究人员将评估 apelin 给药对慢性低钠血症患者的效果。
该研究的假设是，静脉注射 apelin 会增加人工诱发低钠血症的健康参与者的尿液排泄和钠水平。
研究概览
详细说明
低钠血症（定义为血浆钠水平<135 mmol/l）是最常见的电解质和液体紊乱，住院患者的患病率高达 30%。 通常根据其持续时间、生化结果（低渗/等渗/高渗、轻度/中度/深度）、症状严重程度（轻度/中度/重度）和容量状态（低血容量/正常血容量/高血容量）进行分类。 慢性低钠血症（定义为持续时间> 48小时）与较长的住院时间和较高的住院费用、死亡率和发病率增加有关，例如步态不稳定、跌倒、骨质疏松、骨折和注意力缺陷。 低钠血症被认为是多种疾病预后不良的标志，但迄今为止其致病作用的程度尚未量化。 越来越多的证据表明纠正低钠血症可以改善临床结果。
血容量正常的低钠血症最常见的病因是不适当抗利尿综合征（SIAD），这也是低钠血症的主要病因。 SIAD 的特点是精氨酸加压素 (AVP) 分泌失衡或肾脏 AVP 敏感性增加。 这导致游离水潴留，从而导致细胞外容量扩张和随后的肾钠丢失，导致低渗性低钠血症。 SIAD 患者通常是老年人，患有许多合并症和多种药物，导致生理学研究由于许多可能的混杂因素而难以解释。 为了克服这一限制，研究人员设计了一种通过给予去氨加压素和水负荷对健康志愿者进行人工 SIAD 诱导的方案。该模型使我们能够开发使用 SGLT2 抑制剂恩格列净作为 SIAD 的一种有前途的治疗选择。
apelin 受体是一种 g 蛋白偶联受体，其结构类似于血管紧张素 2 1 型受体。 它有两个内源性配体 apelin 和 elabela，其不同的亚型存在于不同的器官中，并且被认为以自分泌/旁分泌的方式发挥作用。 Apelin尤其与AVP和催产素一起在下丘脑视上核和室旁核的大细胞神经元中表达。
Apelin 具有广泛的有益生理作用，因此在许多医学领域代表了一个有吸引力的新靶点。 例如，它自然地表现出血管舒张和正性肌力作用，并促进葡萄糖摄取和脂肪分解。 在盐和水稳态中，apelin 通过抑制中枢 AVP 释放和 AVP 肾效应，以及拮抗血管紧张素 II 对肾传入小动脉的血管收缩作用和增加肾血流量来抵消 AVP 的作用。
AVP 和 apelin 已被证明在健康人的低渗和高渗挑战下会以相反的方向变化。 一项针对患有 SIAD 或心力衰竭的低钠血症患者的横断面研究表明，不仅和肽素（AVP 的替代化学计量标记物）增加，而且 apelin 水平相对不足也有助于低钠血症时肾脏水的重吸收。 因此，通过施用外源 apelin 重建生理和肽素 apelin 比例可以恢复正常的盐和水平衡。 这一概念在低钠血症大鼠中进行了测试，其中 apelin-17 类似物增加尿量、降低尿渗透压并增加钠水平，其程度与托伐普坦相似。 这些结果表明，一旦开发出供人类使用的长效类似物，apelin 可能成为 SIAD 的有效治疗方法。 然而，是否可以在人类中诱导类似的作用仍不清楚，需要进行研究，以便表征盐和水平衡紊乱中的 apelin 生理学特征。
因此，研究人员推测，静脉注射 [Pyr1]apelin-13（血液中最常见的 apelin 亚型）会增加人工诱发 SIAD 的健康参与者的尿液排泄，从而增加钠水平。 如果这一假设得到证实，研究人员旨在研究静脉注射 [Pyr1]apelin-13 对患有慢性 SIAD 的低钠血症患者的生理效应。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Basel、瑞士、4031
- University Hospital Basel
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
健康志愿者：
纳入标准：
- 签名记录的知情同意书
- 年龄18岁至65岁
- 血清钠水平 135-145mmol/l
- 临床血容量正常状态
- 仅针对女性：由于雌激素对 apelin 水平的影响，仅包含服用联合（=含有雌激素）口服避孕药的女性，以保证每次就诊时的雌激素水平相似。
排除标准：
- 已知或疑似对试验产品或相关产品过敏，或对药物（包括研究药物）或食物有多种和/或严重过敏反应史
- 怀孕、希望在学习期间或哺乳期间怀孕
- 明显的心血管疾病或心电图筛查异常
- 心源性猝死或不明原因猝死家族史 < 50 年
- 已知的癌症遗传倾向（例如 BRCA、MEN、林奇综合征）或个人病史/活动性恶性疾病
- 肝功能损害（ALAT/ASAT>3x上限）或肝硬化
- 肾脏疾病（GFR < 60ml/min）
- 癫痫发作史
- 1 型或 2 型糖尿病
- 其他需要定期服药或定期医疗护理的严重疾病
- 任何日常药物（包括维生素补充剂）。
- 未控制的高血压（收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg）
- BMI <18 或 >29kg/m2
- 无法遵循研究程序（例如 由于语言问题、心理障碍、痴呆）。
- 在本研究前 30 天内和本研究期间参与另一项使用研究药物的研究。
慢性SIAD患者：
纳入标准：
- 年龄≥18岁
- 先前记录的慢性 SIAD 诊断
筛选访视时确诊的 SIAD 定义为：
- 血浆钠浓度 < 135 mmol/L（肝素锂血浆中间接测量
- 血浆渗透压 < 300 mOsm/kg
- 尿液渗透压 > 100 mOsm/kg
- 尿钠浓度>30mmol/l
- 临床血容量正常，定义为没有血容量不足（直立性停滞、心动过速、皮肤弹性下降、粘膜干燥）或血容量过多（水肿、腹水）的迹象
排除标准：
- 已知或疑似对试验产品或相关产品过敏，或对药物（包括研究药物）或食物有多种和/或严重过敏反应史。
- 怀孕、希望在学习期间或哺乳期间怀孕
- 明显的心血管疾病或心电图筛查异常
低钠血症的其他潜在内分泌原因：
- 未经治疗的糖皮质激素缺乏症（定义为早晨血清皮质醇水平 < 300 nmol/l 或在 Synacthen 测试后血清皮质醇水平 < 450 nmol/l，在兼容的临床检查和病史的背景下）
- 未经治疗的严重甲状腺功能减退症（TSH > 20 mIU/L 和/或游离 T4 < 6 pmol/L）
- 心源性猝死或不明原因猝死家族史 < 50 年
- 已知的癌症遗传倾向（例如 BRCA、MEN、林奇综合征等）或个人病史/活动性恶性疾病
- 肝功能损害（ALAT/ASAT > 3x 上限）或肝硬化
- 肾脏疾病（GFR < 60ml/min）
- 癫痫发作史
- 1 型或 2 型糖尿病
- 严重免疫抑制定义为白细胞<2G
- 临终关怀
- 入组时需要用 3% NaCl 溶液治疗或需要重症/中级护理治疗的严重症状性低钠血症
- 渗透性脱髓鞘综合征的危险因素：低钾血症（K < 3.4 mmol/L）、营养不良、晚期肝病、酗酒。
- 筛选前7天内使用利尿剂、SGLT2抑制剂或相应的联合制剂、氯化锂、尿素、vaptans、地美环素或NSAIDS治疗（可继续服用阿司匹林）。
- 未控制的高血压（收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg）
- BMI < 18 或 > 29 公斤/平方米
- 无法遵循研究程序，例如 由于参加者的语言问题、心理障碍、痴呆等
- 在本研究之前和期间的 30 天内参加过另一项使用研究药物的研究
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：健康志愿者干预顺序：安慰剂、Apelin 低剂量、Apelin 高剂量
干预序列按随机顺序分配。 每次干预对应 11 小时的访问。 两次干预之间计划有 2 至 8 周的清除期。 进行人工 SIAD 诱导（水负荷和去氨加压素给药）。 |
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
|
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实验性的：健康志愿者 健康患者 干预顺序：Apelin 低剂量、Apelin 高剂量、安慰剂
干预序列按随机顺序分配。 每次干预对应 11 小时的访问。 两次干预之间计划有 2 至 8 周的清除期。 进行人工 SIAD 诱导（水负荷和去氨加压素给药）。 |
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
|
|
实验性的：健康志愿者干预顺序：Apelin 高剂量、安慰剂、Apelin 低剂量
干预序列按随机顺序分配。 每次干预对应 11 小时的访问。 两次干预之间计划有 2 至 8 周的清除期。 进行人工 SIAD 诱导（水负荷和去氨加压素给药）。 |
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
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|
实验性的：健康志愿者干预顺序：安慰剂、Apelin 高剂量、Apelin 低剂量
干预序列按随机顺序分配。 每次干预对应 11 小时的访问。 两次干预之间计划有 2 至 8 周的清除期。 进行人工 SIAD 诱导（水负荷和去氨加压素给药）。 |
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
|
|
实验性的：健康志愿者干预顺序：Apelin 低剂量、安慰剂、Apelin 高剂量
干预序列按随机顺序分配。 每次干预对应 11 小时的访问。 两次干预之间计划有 2 至 8 周的清除期。 进行人工 SIAD 诱导（水负荷和去氨加压素给药）。 |
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
|
|
实验性的：健康志愿者干预顺序：Apelin 高剂量、Apelin 低剂量、安慰剂
干预序列按随机顺序分配。 每次干预对应 11 小时的访问。 两次干预之间计划有 2 至 8 周的清除期。 进行人工 SIAD 诱导（水负荷和去氨加压素给药）。 |
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
|
|
实验性的：慢性 SIAD 患者干预顺序：安慰剂、选定 Apelin 剂量
干预序列按随机顺序分配。
每次干预对应 11 小时的访问。
两次干预之间计划有 2 至 8 周的清除期。
|
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
如果两种 apelin 剂量在健康志愿者群体中表现相同，则将选择较低剂量。 |
|
实验性的：慢性 SIAD 患者干预顺序：选定 Apelin 剂量、安慰剂
干预序列按随机顺序分配。
每次干预对应 11 小时的访问。
两次干预之间计划有 2 至 8 周的清除期。
|
人工 SIAD 诱导：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
研究输注（时间点 0 到时间点 +3）：
如果两种 apelin 剂量在健康志愿者群体中表现相同，则将选择较低剂量。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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尿排泄总量（ml）
大体时间：时间点 0 小时和时间点 +4 小时之间的评估
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水负荷结束和研究输注完成后一小时之间的尿液排泄（以毫升为单位）
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时间点 0 小时和时间点 +4 小时之间的评估
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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每小时和总尿排泄量（毫升）
大体时间：时间点-2小时和时间点+9小时之间的评估
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尿量变化（毫升）
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时间点-2小时和时间点+9小时之间的评估
|
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无电解质水清除率的变化（ml/min）
大体时间：时间点-2小时和时间点+9小时之间的评估
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无电解质水清除率的变化，以毫升/分钟为单位
|
时间点-2小时和时间点+9小时之间的评估
|
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自由水清除率变化（ml/min）
大体时间：时间点-2小时和时间点+9小时之间的评估
|
自由水清除率的变化，以毫升/分钟为单位
|
时间点-2小时和时间点+9小时之间的评估
|
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血浆渗透压的变化（mOsm/kg）
大体时间：基线和时间点+9小时之间的评估
|
血浆渗透压的变化，以 mOsm/kg 为单位
|
基线和时间点+9小时之间的评估
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血浆钠变化（mmol/l）
大体时间：基线和时间点+9小时之间的评估
|
血浆钠的变化，单位：mmol/l
|
基线和时间点+9小时之间的评估
|
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体重变化（公斤）
大体时间：基线和时间点+9小时之间的评估
|
体重变化（公斤）
|
基线和时间点+9小时之间的评估
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Mirjam Christ-Crain, Prof. Dr.、University Hospital Basel; Endocrinology, Diabetes and Metabolism
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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