Efectos de [Pyr1]Apelin-13 intravenoso en voluntarios sanos con SIAD inducido artificialmente (ESCAPE)
Efectos de la [Pyr1]Apelin-13 intravenosa en voluntarios sanos con SIAD inducido artificialmente: el estudio ESCAPE
La hiponatremia es un desequilibrio electrolítico común que a menudo resulta de una desregulación hormonal. El estudio tiene como objetivo investigar si la hormona apelina, que desempeña un papel en la regulación del equilibrio hídrico y de sal en el cuerpo, puede usarse para tratar la hiponatremia.
En el estudio participarán voluntarios sanos a quienes se les administrará un medicamento que hace que sus cuerpos retengan agua, induciendo así un estado temporal de hiponatremia. Los investigadores medirán los niveles de electrolitos en sangre y orina de los voluntarios para ver cómo se ven influenciados por la administración de apelina. A modo de comparación, se realizarán las mismas mediciones en voluntarios a los que se les administró placebo en lugar de apelina.
Los investigadores creen que la apelina puede ayudar a corregir la hiponatremia al aumentar la producción de orina. Si el estudio centrado en la población de voluntarios sanos tiene éxito, los investigadores evaluarán el efecto de la administración de apelina en pacientes con hiponatremia crónica.
La hipótesis del estudio es que la apelina intravenosa aumentará la excreción urinaria y los niveles de sodio en participantes sanos con hiponatremia inducida artificialmente.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La hiponatremia (definida como niveles plasmáticos de sodio <135 mmol/l) es la alteración de electrolitos y líquidos más frecuente, con una prevalencia de hasta el 30% en pacientes hospitalizados. Generalmente se clasifica según su duración, sus hallazgos bioquímicos (hipotónico/isotónico/hipertónico, leve/moderado/profundo), la gravedad de sus síntomas (leve/moderado/grave) y el estado del volumen (hipovolémico/euvolémico/hipervolémico). La hiponatremia crónica (definida como una duración > 48 horas) se asocia con estancias hospitalarias más largas y mayores costos hospitalarios, mayor mortalidad y morbilidad, como inestabilidad de la marcha, caídas, osteoporosis, fracturas y déficit de atención. La hiponatremia se reconoce como un marcador de mal pronóstico en múltiples enfermedades, pero hasta la fecha no se ha cuantificado el alcance de su papel causal. Cada vez hay más pruebas de que corregir la hiponatremia podría mejorar el resultado clínico.
La etiología más común de la hiponatremia euvolémica es el síndrome de antidiuresis inapropiada (SIAD), que también es la principal etiología de la hiponatremia en general. SIAD se caracteriza por una secreción desequilibrada de arginina vasopresina (AVP) o una mayor sensibilidad renal a la AVP. Esto conduce a la retención de agua libre, luego a la expansión del volumen extracelular y a la posterior pérdida renal de sodio que resulta en hiponatremia hipotónica. Los pacientes con SIAD suelen ser adultos mayores con muchas comorbilidades y polifarmacia que dificulta la interpretación de los estudios fisiológicos debido a muchos posibles factores de confusión. Para superar esta limitación, los investigadores diseñaron un protocolo de inducción artificial de SIAD en voluntarios sanos mediante la administración de desmopresina y carga de agua. Este modelo nos permitió desarrollar el uso de los inhibidores de SGLT2 empagliflozina como una opción de tratamiento prometedora para SIAD.
El receptor de apelina es un receptor acoplado a proteína G cuya estructura se asemeja al receptor de angiotensina 2 tipo 1. Tiene dos ligandos endógenos, apelina y elabela, cuyas diferentes isoformas están presentes en diferentes órganos y se cree que funcionan de manera autocrina/paracrina. La apelina se expresa, entre otras cosas, en las neuronas magnocelulares de los núcleos hipotalámicos supraóptico y paraventricular junto con AVP y oxitocina.
Apelin tiene un amplio espectro de efectos fisiológicos beneficiosos y, por tanto, representa un nuevo objetivo atractivo en muchos campos médicos. Por ejemplo, muestra naturalmente efectos vasodilatadores e inotrópicos y promueve la absorción de glucosa y la lipólisis. En la homeostasis de la sal y el agua, la apelina contrarresta los efectos de la AVP inhibiendo la liberación central de AVP y el efecto renal de la AVP, así como antagonizando los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II sobre las arteriolas aferentes renales y aumentando el flujo sanguíneo renal.
Se ha demostrado que la AVP y la apelina cambian en direcciones opuestas ante desafíos hipo e hiperosmóticos en humanos sanos. Un estudio transversal en pacientes hiponatrémicos con SIAD o insuficiencia cardíaca sugiere que no solo un aumento de copeptina (marcador estequiométrico sustituto de AVP) sino también niveles relativamente insuficientes de apelina contribuyen a la reabsorción renal de agua en la hiponatremia. Por lo tanto, restablecer una proporción fisiológica de copeptina y apelina mediante la administración de apelina exógena podría restablecer el equilibrio normal de sal y agua. Este concepto se probó en ratas hiponatrémicas en las que un análogo de apelina-17 aumentó la producción de orina, disminuyó la osmolalidad de la orina y aumentó los niveles de sodio en un grado similar al del tolvaptán. Estos resultados sugieren que la apelina podría convertirse en un tratamiento eficaz para el SIAD, una vez que se desarrolle un análogo de acción prolongada para uso humano. Sin embargo, aún no se sabe si se podría inducir un efecto similar en humanos y es necesario investigarlo para caracterizar la fisiología de la apelina en los trastornos del equilibrio hídrico y salino.
Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que la administración de [Pyr1]apelina-13 intravenosa, la isoforma de apelina más común en la sangre, aumenta la excreción urinaria y, por tanto, los niveles de sodio en participantes sanos con SIAD inducido artificialmente. En caso de que se confirme la hipótesis, los investigadores tienen como objetivo investigar el efecto fisiológico de la administración intravenosa de [Pyr1]apelina-13 en pacientes hiponatrémicos con SIAD crónico.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Basel, Suiza, 4031
- University Hospital Basel
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Voluntarios Saludables:
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado documentado por firma
- Edad 18 a 65 años
- Nivel de sodio sérico 135-145 mmol/l
- Estado clínicamente euvolémico
- Solo para mujeres: debido a la influencia del estrógeno en los niveles de apelina, solo se incluirán mujeres con píldora anticonceptiva oral combinada (= que contiene estrógeno) para garantizar niveles similares de estrógeno en cada visita.
Criterio de exclusión:
- Alergia conocida o sospechada al producto del ensayo o productos relacionados o antecedentes de reacción alérgica múltiple y/o grave a medicamentos (incluidos los medicamentos del estudio) o alimentos
- Embarazo, deseo de quedar embarazada durante el periodo de estudio o lactancia
- Enfermedad cardiovascular manifiesta o anomalía en el ECG de detección
- Historia familiar de muerte súbita cardíaca o muerte súbita inexplicable < 50 años
- Predisposición genética conocida al cáncer (p. ej., BRCA, MEN, síndrome de Lynch) o antecedentes personales/enfermedad maligna activa
- Insuficiencia hepática (ALAT/ASAT >3x límite superior) o cirrosis hepática
- Enfermedad renal (TFG < 60 ml/min)
- Historia de ataques epilépticos.
- Diabetes mellitus tipo 1 o 2
- Otra enfermedad grave que requiere la ingesta regular de medicamentos o atención médica regular.
- Cualquier medicación diaria (incluidos suplementos vitamínicos).
- Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg)
- IMC <18 o >29 kg/m2
- Incapacidad para seguir los procedimientos del estudio (p. ej. por problemas de lenguaje, trastornos psicológicos, demencia).
- Participación en otro estudio con un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores y durante el presente estudio.
Pacientes con SIAD crónico:
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años
- Diagnóstico previo documentado de SIAD crónico.
Diagnóstico confirmado de SIAD en la visita de selección definido como:
- Concentración de sodio en plasma < 135 mmol/L (medición indirecta en plasma con heparina de litio
- Osmolalidad plasmática < 300 mOsm/kg
- Osmolalidad urinaria > 100 mOsm/kg
- Concentración de sodio en orina > 30 mmol/l
- Euvolemia clínica, definida como la ausencia de signos de hipovolemia (ortostasis, taquicardia, disminución de la turgencia cutánea, mucosas secas) o hipervolemia (edema, ascitis)
Criterio de exclusión:
- Alergia conocida o sospechada al producto del ensayo o productos relacionados o antecedentes de reacción alérgica múltiple y/o grave a medicamentos (incluidos los medicamentos del estudio) o alimentos.
- Embarazo, deseo de quedar embarazada durante el periodo de estudio o lactancia
- Enfermedad cardiovascular manifiesta o anomalía en el ECG de detección
Otra posible causa endocrina de hiponatremia:
- Deficiencia de glucocorticoides no tratada (definida como niveles de cortisol sérico matutino < 300 nmol/l o niveles de cortisol sérico < 450 nmol/l después de la prueba de Synacthen, en el contexto de un examen clínico e historial médico compatibles)
- Hipotiroidismo grave no tratado (TSH > 20 mUI/L y/o T4 libre < 6 pmol/L)
- Historia familiar de muerte súbita cardíaca o muerte súbita inexplicable < 50 años
- Predisposición genética conocida al cáncer (p. ej., BRCA, MEN, síndrome de Lynch,…) o antecedentes personales/enfermedad maligna activa
- Insuficiencia hepática (ALAT/ASAT > 3x límite superior) o cirrosis hepática
- Enfermedad renal (TFG < 60 ml/min)
- Historia de ataques epilépticos.
- Diabetes mellitus tipo 1 o 2
- Inmunosupresión grave definida como leucocitos < 2G
- Cuidados al final de la vida
- Hiponatremia sintomática grave que necesita tratamiento con solución de NaCl al 3% o que necesita tratamiento de cuidados intensivos/intermedios en el momento de la inclusión
- Factores de riesgo del síndrome de desmielinización osmótica: hipopotasemia (K < 3,4 mmol/L), desnutrición, enfermedad hepática avanzada, alcoholismo.
- Tratamiento con un diurético, un inhibidor de SGLT2 o una preparación combinada correspondiente, cloruro de litio, urea, vaptanos, demeclociclina o AINE en los 7 días previos al cribado (se puede continuar con aspirina).
- Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
- IMC < 18 o > 29 kg/m2
- Incapacidad para seguir los procedimientos del estudio, p.e. debido a problemas de lenguaje, trastornos psicológicos, demencia, etc. del participante
- Participación en otro estudio con fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores y durante el presente estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Orden de intervención de Healthy Volunteers: Placebo, Apelin dosis baja, Apelin dosis alta
La secuencia de intervención se asigna en orden aleatorio. Cada intervención corresponde a una visita de 11h. Está previsto un período de lavado de 2 a 8 semanas entre intervenciones. Se realiza inducción artificial de SIAD (carga de agua y administración de desmopresina). |
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
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Experimental: Voluntarios Sanos Pacientes Sanos Orden de Intervención: Apelin Dosis Baja, Apelin Dosis Alta, Placebo
La secuencia de intervención se asigna en orden aleatorio. Cada intervención corresponde a una visita de 11h. Está previsto un período de lavado de 2 a 8 semanas entre intervenciones. Se realiza inducción artificial de SIAD (carga de agua y administración de desmopresina). |
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
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Experimental: Orden de intervención de Voluntarios Saludables: Apelin dosis alta, placebo, Apelin dosis baja
La secuencia de intervención se asigna en orden aleatorio. Cada intervención corresponde a una visita de 11h. Está previsto un período de lavado de 2 a 8 semanas entre intervenciones. Se realiza inducción artificial de SIAD (carga de agua y administración de desmopresina). |
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
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Experimental: Orden de intervención de Healthy Volunteers: Placebo, Apelin dosis alta, Apelin dosis baja
La secuencia de intervención se asigna en orden aleatorio. Cada intervención corresponde a una visita de 11h. Está previsto un período de lavado de 2 a 8 semanas entre intervenciones. Se realiza inducción artificial de SIAD (carga de agua y administración de desmopresina). |
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
|
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Experimental: Orden de intervención de Voluntarios Saludables: Apelin dosis baja, placebo, Apelin dosis alta
La secuencia de intervención se asigna en orden aleatorio. Cada intervención corresponde a una visita de 11h. Está previsto un período de lavado de 2 a 8 semanas entre intervenciones. Se realiza inducción artificial de SIAD (carga de agua y administración de desmopresina). |
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
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Experimental: Orden de intervención de Voluntarios Saludables: Apelin dosis alta, Apelin dosis baja, placebo
La secuencia de intervención se asigna en orden aleatorio. Cada intervención corresponde a una visita de 11h. Está previsto un período de lavado de 2 a 8 semanas entre intervenciones. Se realiza inducción artificial de SIAD (carga de agua y administración de desmopresina). |
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
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Experimental: Orden de intervención en pacientes con SIAD crónica: placebo, dosis seleccionada de Apelin
La secuencia de intervención se asigna en orden aleatorio.
Cada intervención corresponde a una visita de 11h.
Está previsto un período de lavado de 2 a 8 semanas entre intervenciones.
|
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Infusiones del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
En caso de que ambas dosis de apelina funcionaran igual de bien en la población de voluntarios sanos, se seleccionará la dosis más baja. |
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Experimental: Orden de intervención en pacientes con SIAD crónico: dosis seleccionada de Apelin, placebo
La secuencia de intervención se asigna en orden aleatorio.
Cada intervención corresponde a una visita de 11h.
Está previsto un período de lavado de 2 a 8 semanas entre intervenciones.
|
Inducción artificial de SIAD:
Infusión del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
Infusiones del estudio (punto de tiempo 0 al punto de tiempo +3):
En caso de que ambas dosis de apelina funcionaran igual de bien en la población de voluntarios sanos, se seleccionará la dosis más baja. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Excreción urinaria total (ml)
Periodo de tiempo: evaluación entre el momento 0 horas y el momento +4 horas
|
Excreción urinaria, en ml, entre el final de la carga de agua y una hora después de finalizar la infusión del estudio
|
evaluación entre el momento 0 horas y el momento +4 horas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Excreción urinaria horaria y total (ml)
Periodo de tiempo: evaluación entre el punto de tiempo -2 horas y el punto de tiempo +9 horas
|
Cambio en el volumen de orina, en ml
|
evaluación entre el punto de tiempo -2 horas y el punto de tiempo +9 horas
|
|
Cambio en el aclaramiento de agua libre de electrolitos (ml/min)
Periodo de tiempo: evaluación entre el punto de tiempo -2 horas y el punto de tiempo +9 horas
|
Cambio en el aclaramiento de agua libre de electrolitos, en ml/min
|
evaluación entre el punto de tiempo -2 horas y el punto de tiempo +9 horas
|
|
Cambio en el aclaramiento de agua libre (ml/min)
Periodo de tiempo: evaluación entre el punto de tiempo -2 horas y el punto de tiempo +9 horas
|
Cambio en el aclaramiento de agua libre, en ml/min
|
evaluación entre el punto de tiempo -2 horas y el punto de tiempo +9 horas
|
|
Cambio en la osmolalidad plasmática (mOsm/kg)
Periodo de tiempo: evaluación entre el inicio y el momento +9 horas
|
Cambio en la osmolalidad plasmática, en mOsm/kg
|
evaluación entre el inicio y el momento +9 horas
|
|
Cambio en el sodio plasmático (mmol/l)
Periodo de tiempo: evaluación entre el inicio y el momento +9 horas
|
Cambio en el sodio plasmático, en mmol/l
|
evaluación entre el inicio y el momento +9 horas
|
|
Cambio en el peso corporal (kg)
Periodo de tiempo: evaluación entre el inicio y el momento +9 horas
|
Cambio en el peso corporal, en kg
|
evaluación entre el inicio y el momento +9 horas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mirjam Christ-Crain, Prof. Dr., University Hospital Basel; Endocrinology, Diabetes and Metabolism
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2023-01716; kt23ChristCrain3
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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