Efeitos da [Pyr1]Apelina-13 intravenosa em voluntários saudáveis com SIAD induzido artificialmente (ESCAPE)
Efeitos da [Pyr1]Apelina-13 intravenosa em voluntários saudáveis com SIAD induzido artificialmente - o estudo ESCAPE
A hiponatremia é um desequilíbrio eletrolítico comum que geralmente resulta de desregulação hormonal. O estudo tem como objetivo investigar se o hormônio apelina, que desempenha um papel na regulação do equilíbrio de sal e água no corpo, pode ser usado no tratamento da hiponatremia.
O estudo envolverá voluntários saudáveis que receberão um medicamento que faz com que seus corpos retenham água, induzindo assim um estado temporário de hiponatremia. Os pesquisadores medirão os níveis de eletrólitos no sangue e na urina dos voluntários para ver como estes são influenciados pela administração de apelina. Como comparação, as mesmas medições serão feitas em voluntários que receberam placebo em vez de apelina.
Os pesquisadores acreditam que a apelina pode ajudar a corrigir a hiponatremia, aumentando a produção de urina. Se o estudo focado na população de voluntários saudáveis for bem-sucedido, os investigadores avaliarão o efeito da administração de apelina em pacientes com hiponatremia crônica.
A hipótese do estudo é que a apelina intravenosa aumentará a excreção urinária e os níveis de sódio em participantes saudáveis com hiponatremia induzida artificialmente.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
A hiponatremia (definida como níveis plasmáticos de sódio <135 mmol/l) é o distúrbio eletrolítico e hídrico mais frequente, com prevalência de até 30% em pacientes hospitalizados. Geralmente é classificada de acordo com sua duração, seus achados bioquímicos (hipotônico/isotônico/hipertônico, leve/moderado/profundo), gravidade dos sintomas (leve/moderado/grave) e estado volêmico (hipovolêmico/euvolêmico/hipervolêmico). A hiponatremia crônica (definida como duração > 48 horas) está associada a internações hospitalares mais longas e custos hospitalares mais elevados, aumento da mortalidade e morbidade, como instabilidade da marcha, quedas, osteoporose, fraturas e déficit de atenção. A hiponatremia é reconhecida como um marcador de mau prognóstico em múltiplas doenças, mas a extensão do seu papel causal não foi quantificada até à data. Há evidências crescentes de que a correção da hiponatremia pode melhorar o resultado clínico.
A etiologia mais comum da hiponatremia euvolêmica é a síndrome da antidiurese inadequada (SIAD), que também é a principal etiologia da hiponatremia em geral. A SIAD é caracterizada por secreção desequilibrada de arginina vasopressina (AVP) ou aumento da sensibilidade renal à AVP. Isto leva à retenção de água livre, seguidamente à expansão do volume extracelular e à subsequente perda renal de sódio, resultando em hiponatremia hipotônica. Pacientes com SIAD geralmente são idosos com muitas comorbidades e polifarmácia, dificultando a interpretação dos estudos fisiológicos devido a muitos possíveis fatores de confusão. Para superar esta limitação, os investigadores desenvolveram um protocolo de indução artificial de SIAD em voluntários saudáveis por meio da administração de desmopressina e carga de água. Este modelo nos permitiu desenvolver o uso dos inibidores de SGLT2 empagliflozina como uma opção de tratamento promissora para SIAD.
O receptor de apelina é um receptor acoplado à proteína G cuja estrutura se assemelha ao receptor tipo 1 da angiotensina 2. Possui dois ligantes endógenos, apelina e elabela, cujas diferentes isoformas estão presentes em diferentes órgãos e acredita-se que funcionem de maneira autócrina/parácrina. A apelina é, entre outras coisas, expressa nos neurônios magnocelulares dos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo juntamente com AVP e oxitocina.
A apelina tem um amplo espectro de efeitos fisiológicos benéficos e, portanto, representa um novo alvo atraente em muitas áreas médicas. Por exemplo, apresenta naturalmente efeitos vasodilatadores e inotrópicos e promove a captação de glicose e lipólise. Na homeostase do sal e da água, a apelina neutraliza os efeitos da AVP inibindo a liberação central de AVP e o efeito renal da AVP, bem como antagonizando os efeitos vasoconstritores da angiotensina II nas arteríolas aferentes renais e aumentando o fluxo sanguíneo renal.
Foi demonstrado que a AVP e a apelina mudam em direções opostas após desafios hipo e hiperosmóticos em humanos saudáveis. Um estudo transversal em pacientes hiponatrêmicos com SIAD ou insuficiência cardíaca sugere que não apenas um aumento de copeptina (marcador estequiométrico substituto de AVP), mas também níveis relativamente insuficientes de apelina contribuem para a reabsorção renal de água na hiponatremia. O restabelecimento de uma proporção fisiológica de copeptina e apelina através da administração de apelina exógena poderia, portanto, restaurar um equilíbrio normal de sal e água. Este conceito foi testado em ratos hiponatrêmicos nos quais um análogo da apelina-17 aumentou a produção de urina, diminuiu a osmolalidade urinária e aumentou os níveis de sódio em extensão semelhante ao tolvaptano. Estes resultados sugerem que a apelina pode se tornar um tratamento eficaz para SIAD, uma vez que um análogo de ação prolongada seja desenvolvido para uso humano. No entanto, ainda não se sabe se um efeito semelhante poderia ser induzido em humanos e precisa ser investigado para caracterizar a fisiologia da apelina em distúrbios do equilíbrio salino e hídrico.
Os investigadores, portanto, levantam a hipótese de que a administração de [Pyr1]apelina-13 intravenosa, a isoforma de apelina mais comum no sangue, aumenta a excreção urinária e, portanto, os níveis de sódio em participantes saudáveis com SIAD induzido artificialmente. Caso a hipótese seja confirmada, os investigadores pretendem investigar o efeito fisiológico da administração intravenosa de [Pyr1]apelina-13 em pacientes hiponatrêmicos com SIAD crônico.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Basel, Suíça, 4031
- University Hospital Basel
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Voluntários Saudáveis:
Critério de inclusão:
- Consentimento informado documentado por assinatura
- Idade de 18 a 65 anos
- Nível sérico de sódio 135-145mmol/l
- Estado clinicamente euvolêmico
- Apenas para mulheres: Devido à influência do estrogênio nos níveis de apelina, apenas mulheres com pílula anticoncepcional oral combinada (=contendo estrogênio) serão incluídas, a fim de garantir níveis de estrogênio semelhantes em cada consulta.
Critério de exclusão:
- Alergia conhecida ou suspeita ao produto em estudo ou produtos relacionados ou histórico de reação alérgica múltipla e/ou grave a medicamentos (incluindo medicamentos em estudo) ou alimentos
- Gravidez, desejo engravidar durante o período de estudo ou amamentação
- Doença cardiovascular evidente ou anormalidade no ECG de triagem
- História familiar de morte súbita cardíaca ou morte súbita inexplicada < 50 anos
- Predisposição genética conhecida para câncer (por exemplo, BRCA, MEN, síndrome de Lynch) ou história pessoal/doença maligna ativa
- Insuficiência hepática (ALAT/ASAT >3x limite superior) ou cirrose hepática
- Doença renal (TFG < 60ml/min)
- História de crises epilépticas
- Diabetes mellitus tipo 1 ou 2
- Outra doença grave que requer ingestão regular de medicamentos ou cuidados médicos regulares
- Qualquer medicação diária (incluindo suplementos vitamínicos).
- Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg)
- IMC <18 ou >29kg/m2
- Incapacidade de seguir os procedimentos do estudo (por ex. devido a problemas de linguagem, distúrbios psicológicos, demência).
- Participação em outro estudo com medicamento experimental nos 30 dias anteriores e durante o presente estudo.
Pacientes com SIAD crônica:
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos
- Diagnóstico prévio documentado de SIAD crônica
Diagnóstico confirmado de SIAD na consulta de triagem definido como:
- Concentração plasmática de sódio < 135 mmol/L (medição indireta em plasma de heparina de lítio
- Osmolalidade plasmática < 300 mOsm/kg
- Osmolalidade urinária > 100 mOsm/kg
- Concentração de sódio na urina > 30mmol/l
- Euvolemia clínica, definida como ausência de sinais de hipovolemia (ortostase, taquicardia, diminuição do turgor da pele, mucosas secas) ou hipervolemia (edema, ascite)
Critério de exclusão:
- Alergia conhecida ou suspeita ao produto em estudo ou produtos relacionados ou histórico de reação alérgica múltipla e/ou grave a medicamentos (incluindo medicamentos em estudo) ou alimentos.
- Gravidez, desejo engravidar durante o período de estudo ou amamentação
- Doença cardiovascular evidente ou anormalidade no ECG de triagem
Outra potencial causa endócrina de hiponatremia:
- Deficiência de glicocorticóides não tratada (definida como níveis matinais de cortisol sérico < 300 nmol/l ou níveis séricos de cortisol < 450 nmol/l após teste de sinacthen, no contexto de exame clínico compatível e histórico médico)
- Hipotireoidismo grave não tratado (TSH > 20 mUI/L e/ou T4 livre < 6 pmol/L)
- História familiar de morte súbita cardíaca ou morte súbita inexplicada < 50 anos
- Predisposição genética conhecida para câncer (por exemplo, BRCA, MEN, síndrome de Lynch, …) ou história pessoal/doença maligna ativa
- Compromisso hepático (ALAT/ASAT > 3x limite superior) ou cirrose hepática
- Doença renal (TFG < 60ml/min)
- História de crises epilépticas
- Diabetes mellitus tipo 1 ou 2
- Imunossupressão grave definida como leucócitos < 2G
- Cuidados no fim da vida
- Hiponatremia sintomática grave com necessidade de tratamento com solução de NaCl a 3% ou com necessidade de tratamento intensivo/intermediário no momento da inclusão
- Fatores de risco para síndrome de desmielinização osmótica: hipocalemia (K < 3,4 mmol/L), desnutrição, doença hepática avançada, alcoolismo.
- Tratamento com um diurético, um inibidor do SGLT2 ou uma preparação combinada correspondente, cloreto de lítio, ureia, vaptans, demeclociclina ou AINEs nos 7 dias anteriores ao rastreio (a aspirina pode ser continuada).
- Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg)
- IMC < 18 ou > 29kg/m2
- Incapacidade de seguir os procedimentos do estudo, por ex. devido a problemas de linguagem, distúrbios psicológicos, demência, etc. do participante
- Participação em outro estudo com medicamento experimental nos 30 dias anteriores e durante o presente estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Ordem de intervenção de voluntários saudáveis: placebo, dose baixa de apelina, dose alta de apelina
A sequência de intervenção é atribuída em ordem aleatória. Cada intervenção corresponde a uma visita de 11h. Um período de eliminação de 2 a 8 semanas está planejado entre as intervenções. A indução artificial de SIAD (carga de água e administração de desmopressina) é realizada. |
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
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Experimental: Ordem de intervenção para voluntários saudáveis, pacientes saudáveis: dose baixa de apelina, dose alta de apelina, placebo
A sequência de intervenção é atribuída em ordem aleatória. Cada intervenção corresponde a uma visita de 11h. Um período de eliminação de 2 a 8 semanas está planejado entre as intervenções. A indução artificial de SIAD (carga de água e administração de desmopressina) é realizada. |
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
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Experimental: Ordem de intervenção de voluntários saudáveis: dose alta de apelina, placebo, dose baixa de apelina
A sequência de intervenção é atribuída em ordem aleatória. Cada intervenção corresponde a uma visita de 11h. Um período de eliminação de 2 a 8 semanas está planejado entre as intervenções. A indução artificial de SIAD (carga de água e administração de desmopressina) é realizada. |
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
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Experimental: Ordem de intervenção de voluntários saudáveis: placebo, dose alta de apelina, dose baixa de apelina
A sequência de intervenção é atribuída em ordem aleatória. Cada intervenção corresponde a uma visita de 11h. Um período de eliminação de 2 a 8 semanas está planejado entre as intervenções. A indução artificial de SIAD (carga de água e administração de desmopressina) é realizada. |
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
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Experimental: Ordem de intervenção de voluntários saudáveis: dose baixa de apelina, placebo, dose alta de apelina
A sequência de intervenção é atribuída em ordem aleatória. Cada intervenção corresponde a uma visita de 11h. Um período de eliminação de 2 a 8 semanas está planejado entre as intervenções. A indução artificial de SIAD (carga de água e administração de desmopressina) é realizada. |
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
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Experimental: Ordem de intervenção de voluntários saudáveis: dose alta de apelina, dose baixa de apelina, placebo
A sequência de intervenção é atribuída em ordem aleatória. Cada intervenção corresponde a uma visita de 11h. Um período de eliminação de 2 a 8 semanas está planejado entre as intervenções. A indução artificial de SIAD (carga de água e administração de desmopressina) é realizada. |
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
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Experimental: Ordem de intervenção para pacientes com SIAD crônica: placebo, dose selecionada de apelina
A sequência de intervenção é atribuída em ordem aleatória.
Cada intervenção corresponde a uma visita de 11h.
Um período de eliminação de 2 a 8 semanas está planejado entre as intervenções.
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Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Infusões de estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Caso ambas as doses de apelina tenham um desempenho igualmente bom na população de voluntários saudáveis, a dose mais baixa será selecionada. |
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Experimental: Ordem de intervenção para pacientes com SIAD crônica: dose selecionada de apelina, placebo
A sequência de intervenção é atribuída em ordem aleatória.
Cada intervenção corresponde a uma visita de 11h.
Um período de eliminação de 2 a 8 semanas está planejado entre as intervenções.
|
Indução artificial de SIAD:
Infusão do estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Infusões de estudo (ponto de tempo 0 a ponto de tempo +3):
Caso ambas as doses de apelina tenham um desempenho igualmente bom na população de voluntários saudáveis, a dose mais baixa será selecionada. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Excreção urinária total (ml)
Prazo: avaliação entre o ponto de tempo 0 horas e o ponto de tempo +4 horas
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Excreção urinária, em ml, entre o final da carga de água e uma hora após a conclusão da infusão do estudo
|
avaliação entre o ponto de tempo 0 horas e o ponto de tempo +4 horas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Excreção urinária horária e total (ml)
Prazo: avaliação entre o ponto de tempo -2 horas e o ponto de tempo +9 horas
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Alteração no volume de urina, em ml
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avaliação entre o ponto de tempo -2 horas e o ponto de tempo +9 horas
|
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Alteração na depuração de água livre de eletrólitos (ml/min)
Prazo: avaliação entre o ponto de tempo -2 horas e o ponto de tempo +9 horas
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Alteração na depuração de água livre de eletrólitos, em ml/min
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avaliação entre o ponto de tempo -2 horas e o ponto de tempo +9 horas
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Alteração na depuração de água livre (ml/min)
Prazo: avaliação entre o ponto de tempo -2 horas e o ponto de tempo +9 horas
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Alteração na depuração de água livre, em ml/min
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avaliação entre o ponto de tempo -2 horas e o ponto de tempo +9 horas
|
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Alteração na osmolalidade plasmática (mOsm/kg)
Prazo: avaliação entre a linha de base e o ponto de tempo +9 horas
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Alteração na osmolalidade plasmática, em mOsm/kg
|
avaliação entre a linha de base e o ponto de tempo +9 horas
|
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Alteração no sódio plasmático (mmol/l)
Prazo: avaliação entre a linha de base e o ponto de tempo +9 horas
|
Alteração no sódio plasmático, em mmol/l
|
avaliação entre a linha de base e o ponto de tempo +9 horas
|
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Mudança no peso corporal (kg)
Prazo: avaliação entre a linha de base e o ponto de tempo +9 horas
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Mudança no peso corporal, em kg
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avaliação entre a linha de base e o ponto de tempo +9 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mirjam Christ-Crain, Prof. Dr., University Hospital Basel; Endocrinology, Diabetes and Metabolism
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2023-01716; kt23ChristCrain3
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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