Эффекты внутривенного введения [Pyr1]апелина-13 на здоровых добровольцев с искусственно вызванным SIAD (ESCAPE)
Эффекты внутривенного введения [Pyr1]апелина-13 на здоровых добровольцев с искусственно вызванным SIAD - исследование ESCAPE
Гипонатриемия — это распространенный электролитный дисбаланс, который часто возникает в результате гормональной дисрегуляции. Цель исследования - выяснить, можно ли использовать гормон апелин, который играет роль в регулировании солевого и водного баланса в организме, для лечения гипонатриемии.
В исследовании примут участие здоровые добровольцы, которым будут давать лекарства, которые заставляют их организм удерживать воду, вызывая тем самым временное состояние гипонатриемии. Исследователи будут измерять уровень электролитов в крови и моче добровольцев, чтобы увидеть, как на них влияет введение апелина. Для сравнения, те же измерения будут проведены у добровольцев, которым вместо апелина вводили плацебо.
Исследователи полагают, что апелин может помочь скорректировать гипонатриемию за счет увеличения диуреза. Если исследование, сфокусированное на здоровых добровольцах, окажется успешным, исследователи оценят эффект применения апелина у пациентов с хронической гипонатриемией.
Гипотеза исследования заключается в том, что внутривенное введение апелина увеличит выведение мочи и уровень натрия у здоровых участников с искусственно вызванной гипонатриемией.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Гипонатриемия (определяемая как уровень натрия в плазме <135 ммоль/л) является наиболее частым нарушением электролитного и водно-солевого баланса с распространенностью до 30% у госпитализированных пациентов. Его обычно классифицируют в зависимости от продолжительности, биохимических показателей (гипотонический/изотонический/гипертонический, легкий/умеренный/глубокий), тяжести симптомов (легкий/умеренный/тяжелый) и объемного статуса (гиповолемический/эуволемический/гиперволемический). Хроническая гипонатриемия (продолжительностью > 48 часов) связана с более длительным пребыванием в больнице и более высокими расходами на стационарное лечение, повышенной смертностью и заболеваемостью, такой как неустойчивость походки, падения, остеопороз, переломы и дефицит внимания. Гипонатриемия признана маркером плохого прогноза при многих заболеваниях, но степень ее причинной роли на сегодняшний день не определена количественно. Появляется все больше доказательств того, что коррекция гипонатриемии может улучшить клинический исход.
Наиболее распространенной этиологией эуволемической гипонатриемии является синдром неадекватного антидиуреза (SIAD), который также является основной этиологией гипонатриемии в целом. SIAD характеризуется несбалансированной секрецией аргинин-вазопрессина (AVP) или повышенной чувствительностью почек к AVP. Это приводит к задержке свободной воды, после чего к увеличению внеклеточного объема и последующей потере натрия почками, что приводит к гипотонической гипонатриемии. Пациентами с SIAD обычно являются пожилые люди со многими сопутствующими заболеваниями и полипрагмазией, что затрудняет интерпретацию физиологических исследований из-за множества возможных искажающих факторов. Чтобы преодолеть это ограничение, исследователи разработали протокол искусственной индукции SIAD у здоровых добровольцев путем введения десмопрессина и водной нагрузки. Эта модель позволила нам разработать использование ингибиторов SGLT2 эмпаглифлозина в качестве многообещающего варианта лечения SIAD.
Рецептор апелина представляет собой рецептор, связанный с g-белком, структура которого напоминает рецептор ангиотензина 2 типа 1. Он имеет два эндогенных лиганда апелин и элабела, разные изоформы которых присутствуют в разных органах и, как полагают, действуют аутокринным/паракринным образом. Апелин, среди прочего, экспрессируется в магноцеллюлярных нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса вместе с AVP и окситоцином.
Апелин обладает широким спектром полезных физиологических эффектов и, таким образом, представляет собой новую привлекательную цель во многих областях медицины. Например, он естественным образом оказывает сосудорасширяющее и инотропное действие и способствует усвоению глюкозы и липолизу. В солевом и водном гомеостазе апелин противодействует эффектам AVP, ингибируя центральное высвобождение AVP и почечный эффект AVP, а также противодействуя вазоконстрикторному действию ангиотензина II на почечные афферентные артериолы и увеличивая почечный кровоток.
Было показано, что AVP и апелин изменяются в противоположных направлениях при гипо- и гиперосмотических нарушениях у здоровых людей. Поперечное исследование у пациентов с гипонатриемией, SIAD или сердечной недостаточностью показывает, что не только повышенный уровень копептина (суррогатный стехиометрический маркер AVP), но и относительно недостаточный уровень апелина способствует реабсорбции воды в почках при гипонатриемии. Таким образом, восстановление физиологического соотношения копептин-апелин путем введения экзогенного апелина может восстановить нормальный солевой и водный баланс. Эта концепция была протестирована на крысах с гипонатриемией, у которых аналог апелина-17 увеличивал диурез, снижал осмоляльность мочи и повышал уровень натрия в такой же степени, как и толваптан. Эти результаты позволяют предположить, что апелин может стать эффективным средством лечения SIAD, как только будет разработан аналог длительного действия для использования человеком. Однако до сих пор неизвестно, может ли аналогичный эффект вызываться у человека, и его необходимо изучить для характеристики физиологии апелинов при нарушениях водно-солевого баланса.
Таким образом, исследователи предполагают, что внутривенное введение [Pyr1]апелина-13, наиболее распространенной изоформы апелина в крови, увеличивает экскрецию с мочой и, следовательно, уровень натрия у здоровых участников с искусственно вызванным SIAD. В случае подтверждения гипотезы исследователи стремятся изучить физиологический эффект внутривенного введения [Pyr1]апелина-13 у пациентов с гипонатриемией и хроническим SIAD.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Basel, Швейцария, 4031
- University Hospital Basel
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Здоровые волонтеры:
Критерии включения:
- Информированное согласие, подтвержденное подписью
- Возраст от 18 до 65 лет
- Уровень натрия в сыворотке 135-145 ммоль/л.
- Клинически эвволемический статус
- Только для женщин: из-за влияния эстрогена на уровень апелина в исследование будут включены только женщины, принимающие комбинированные (= содержащие эстроген) оральные контрацептивы, чтобы гарантировать одинаковый уровень эстрогена при каждом посещении.
Критерий исключения:
- Известная или подозреваемая аллергия на исследуемый продукт или связанные с ним продукты или история множественных и/или тяжелых аллергических реакций на лекарства (включая исследуемые препараты) или пищу
- Беременность, желание забеременеть в период исследования или кормление грудью
- Явное сердечно-сосудистое заболевание или отклонения на скрининговой ЭКГ.
- Семейный анамнез внезапной сердечной смерти или необъяснимой внезапной смерти < 50 лет.
- Известная генетическая предрасположенность к раку (например, BRCA, MEN, синдром Линча) или личный анамнез/активное злокачественное заболевание.
- Печеночная недостаточность (АЛАТ/АСАТ >3х верхнего предела) или цирроз печени.
- Заболевание почек (СКФ < 60 мл/мин)
- Эпилептические припадки в анамнезе
- Сахарный диабет 1 или 2 типа
- Другое тяжелое заболевание, требующее регулярного приема лекарств или регулярной медицинской помощи.
- Любые ежедневные лекарства (включая витаминные добавки).
- Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
- ИМТ <18 или >29 кг/м2
- Неспособность следовать процедурам исследования (например, из-за языковых проблем, психологических расстройств, деменции).
- Участие в другом исследовании исследуемого препарата в течение 30 дней, предшествующих и во время настоящего исследования.
Хронические пациенты SIAD:
Критерии включения:
- Возраст ≥ 18 лет
- Предыдущий документально подтвержденный диагноз хронического SIAD
Подтвержденный диагноз SIAD при скрининговом визите определяется как:
- Концентрация натрия в плазме < 135 ммоль/л (косвенное измерение в плазме с литий-гепарином)
- Осмоляльность плазмы < 300 мОсм/кг
- Осмоляльность мочи > 100 мОсм/кг
- Концентрация натрия в моче > 30 ммоль/л
- Клиническая эуволемия, определяемая как отсутствие признаков гиповолемии (ортостаз, тахикардия, снижение тургора кожи, сухость слизистых оболочек) или гиперволемии (отек, асцит).
Критерий исключения:
- Известная или подозреваемая аллергия на исследуемый продукт или связанные с ним продукты или история множественных и/или тяжелых аллергических реакций на лекарства (включая исследуемые препараты) или пищу.
- Беременность, желание забеременеть в период исследования или кормление грудью
- Явное сердечно-сосудистое заболевание или отклонения на скрининговой ЭКГ.
Другая потенциальная эндокринная причина гипонатриемии:
- Нелеченный дефицит глюкокортикоидов (определяется как уровень кортизола в утренней сыворотке < 300 нмоль/л или уровень кортизола в сыворотке < 450 нмоль/л после синактенового теста, в контексте совместимого клинического обследования и истории болезни)
- Нелеченный тяжелый гипотиреоз (ТТГ > 20 мМЕ/л и/или свободный Т4 < 6 пмоль/л)
- Семейный анамнез внезапной сердечной смерти или необъяснимой внезапной смерти < 50 лет.
- Известная генетическая предрасположенность к раку (например, BRCA, MEN, синдром Линча и т. д.) или личный анамнез/активное злокачественное заболевание.
- Печеночная недостаточность (ALAT/ASAT > верхнего предела в 3 раза) или цирроз печени.
- Заболевание почек (СКФ < 60 мл/мин)
- Эпилептические припадки в анамнезе
- Сахарный диабет 1 или 2 типа
- Тяжелая иммуносупрессия определяется как лейкоциты < 2G.
- Уход в конце жизни
- Тяжелая симптоматическая гипонатриемия, требующая лечения 3% раствором NaCl или нуждающаяся в интенсивной/промежуточной терапии на момент включения.
- Факторы риска развития синдрома осмотической демиелинизации: гипокалиемия (К < 3,4 ммоль/л), недостаточность питания, прогрессирующие заболевания печени, алкоголизм.
- Лечение диуретиком, ингибитором SGLT2 или соответствующим комбинированным препаратом, хлоридом лития, мочевиной, ваптанами, демеклоциклином или НПВП за 7 дней до скрининга (можно продолжить прием аспирина).
- Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
- ИМТ < 18 или > 29 кг/м2
- Неспособность следовать процедурам исследования, например. из-за языковых проблем, психологических расстройств, деменции и т. д. участника
- Участие в другом исследовании исследуемого препарата в течение 30 дней, предшествующих и во время настоящего исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Порядок вмешательства для здоровых добровольцев: плацебо, низкая доза апелина, высокая доза апелина
Последовательность вмешательства назначается в случайном порядке. Каждое вмешательство соответствует посещению продолжительностью 11 часов. Между вмешательствами планируется период отмывания от 2 до 8 недель. Выполняют искусственную индукцию SIAD (наполнение водой и введение десмопрессина). |
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
|
|
Экспериментальный: Здоровые добровольцы Здоровые пациенты Порядок вмешательства: низкая доза апелина, высокая доза апелина, плацебо
Последовательность вмешательства назначается в случайном порядке. Каждое вмешательство соответствует посещению продолжительностью 11 часов. Между вмешательствами планируется период отмывания от 2 до 8 недель. Выполняют искусственную индукцию SIAD (наполнение водой и введение десмопрессина). |
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
|
|
Экспериментальный: Порядок вмешательства для здоровых добровольцев: высокая доза апелина, плацебо, низкая доза апелина
Последовательность вмешательства назначается в случайном порядке. Каждое вмешательство соответствует посещению продолжительностью 11 часов. Между вмешательствами планируется период отмывания от 2 до 8 недель. Выполняют искусственную индукцию SIAD (наполнение водой и введение десмопрессина). |
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
|
|
Экспериментальный: Порядок вмешательства для здоровых добровольцев: плацебо, высокая доза апелина, низкая доза апелина
Последовательность вмешательства назначается в случайном порядке. Каждое вмешательство соответствует посещению продолжительностью 11 часов. Между вмешательствами планируется период отмывания от 2 до 8 недель. Выполняют искусственную индукцию SIAD (наполнение водой и введение десмопрессина). |
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
|
|
Экспериментальный: Порядок вмешательства для здоровых добровольцев: низкая доза апелина, плацебо, высокая доза апелина
Последовательность вмешательства назначается в случайном порядке. Каждое вмешательство соответствует посещению продолжительностью 11 часов. Между вмешательствами планируется период отмывания от 2 до 8 недель. Выполняют искусственную индукцию SIAD (наполнение водой и введение десмопрессина). |
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
|
|
Экспериментальный: Порядок вмешательства для здоровых добровольцев: высокая доза апелина, низкая доза апелина, плацебо
Последовательность вмешательства назначается в случайном порядке. Каждое вмешательство соответствует посещению продолжительностью 11 часов. Между вмешательствами планируется период отмывания от 2 до 8 недель. Выполняют искусственную индукцию SIAD (наполнение водой и введение десмопрессина). |
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
|
|
Экспериментальный: Порядок вмешательства у пациентов с хроническим SIAD: плацебо, выбранная доза апелина
Последовательность вмешательства назначается в случайном порядке.
Каждое вмешательство соответствует посещению продолжительностью 11 часов.
Между вмешательствами планируется период отмывания от 2 до 8 недель.
|
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Исследуемые инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
В случае, если обе дозы апелина оказались одинаково эффективными в популяции здоровых добровольцев, будет выбрана более низкая доза. |
|
Экспериментальный: Порядок вмешательства у пациентов с хроническим SIAD: выбранная доза апелина, плацебо
Последовательность вмешательства назначается в случайном порядке.
Каждое вмешательство соответствует посещению продолжительностью 11 часов.
Между вмешательствами планируется период отмывания от 2 до 8 недель.
|
Искусственная индукция SIAD:
Исследование инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
Исследуемые инфузии (от момента времени от 0 до момента +3):
В случае, если обе дозы апелина оказались одинаково эффективными в популяции здоровых добровольцев, будет выбрана более низкая доза. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая экскреция с мочой (мл)
Временное ограничение: оценка между моментом времени 0 часов и моментом времени +4 часа
|
Выведение с мочой, в мл, между окончанием введения воды и одним часом после завершения исследовательской инфузии
|
оценка между моментом времени 0 часов и моментом времени +4 часа
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Часовая и общая экскреция с мочой (мл)
Временное ограничение: оценка между моментом времени -2 часа и моментом времени +9 часов
|
Изменение объема мочи, мл
|
оценка между моментом времени -2 часа и моментом времени +9 часов
|
|
Изменение клиренса воды без электролитов (мл/мин)
Временное ограничение: оценка между моментом времени -2 часа и моментом времени +9 часов
|
Изменение клиренса свободной от электролитов воды, мл/мин
|
оценка между моментом времени -2 часа и моментом времени +9 часов
|
|
Изменение клиренса свободной воды (мл/мин)
Временное ограничение: оценка между моментом времени -2 часа и моментом времени +9 часов
|
Изменение клиренса свободной воды, мл/мин
|
оценка между моментом времени -2 часа и моментом времени +9 часов
|
|
Изменение осмоляльности плазмы (мОсм/кг)
Временное ограничение: оценка между исходным уровнем и моментом времени +9 часов
|
Изменение осмоляльности плазмы, мосм/кг
|
оценка между исходным уровнем и моментом времени +9 часов
|
|
Изменение уровня натрия в плазме (ммоль/л)
Временное ограничение: оценка между исходным уровнем и моментом времени +9 часов
|
Изменение натрия в плазме, ммоль/л
|
оценка между исходным уровнем и моментом времени +9 часов
|
|
Изменение массы тела (кг)
Временное ограничение: оценка между исходным уровнем и моментом времени +9 часов
|
Изменение массы тела, кг
|
оценка между исходным уровнем и моментом времени +9 часов
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Mirjam Christ-Crain, Prof. Dr., University Hospital Basel; Endocrinology, Diabetes and Metabolism
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 2023-01716; kt23ChristCrain3
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .