AG-181 的单次和多次递增剂量研究以及食物效应试验研究

纳入标准：

• 愿意参加研究，提供书面知情同意书，并遵守研究限制。
• 体重指数在每平方米18.0至30.0公斤(kg/m^2)范围内。
• 筛选时体重≥ 50 公斤 (kg)。
• 健康状态的定义是，根据详细的医疗和手术史、完整的体检（包括生命体征、12 导联心电图 (ECG)、血液学检查），研究者认为没有任何具有临床意义的活动性或慢性疾病的证据、血液化学、血清学和尿液分析。
• 从服用第一剂研究药物前 72 小时（3 天）开始，有能力并愿意避免摄入含酒精、咖啡因和甲基黄嘌呤的饮料或食物（例如咖啡、茶、可乐、巧克力、能量饮料）跟进。
• 根据研究者的判断，血液和尿液的血液学和临床化学测试的所有值均在正常范围内或未显示出临床相关偏差。

• 对于有生育能力 (WOCBP)* 的女性，在筛查时和入院期间血清或尿液妊娠检测结果为阴性。

  A。 *WOCBP 被定义为未接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞的性成熟女性；或尚未自然绝经的人。 WOCBP 必须使用可接受的避孕方法，从筛查开始直至 AG-181 最后一剂后 14 天或 AG-181 的 5 个半衰期（以较长者为准）。 使用激素避孕作为高效避孕形式的 WOCBP 还必须使用可接受的屏障方法。

• 具有生育潜力的女性伴侣的男性参与者必须在治疗期间以及最后一剂 AG-181 后的 14 天或 5 个 AG-181 半衰期（以较长者为准）内使用安全套。
• 男性参与者必须同意在研究期间以及最后一剂研究药物后 14 天或 AG-181 的 5 个半衰期（以较长者为准）内不捐献精子。
• 绝经后女性是指在提供知情同意书之前至少 12 个月内完全没有月经的女性，并且在筛查期间卵泡刺激素 (FSH) 水平升高表明已绝经。
• 参与者必须在首剂研究药物的 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内停止使用处方药（包括非类固醇/非抗生素非处方保湿剂以外的外用皮肤制剂）和非处方药（OTC） ) 首次服用研究药物后 7 天内服用药物（不包括常规维生素），除非研究者和医疗监察员（或指定人员）同意认为与临床无关。

排除标准：

• 在本研究期间或在最后一剂研究药物后 14 天或 AG-181 的 5 个半衰期（以较长者为准）内怀孕、哺乳或计划怀孕的女性。
• 在本研究期间或在最后一剂研究药物后 14 天或 AG-181 的 5 个半衰期（以较长者为准）内，有女性伴侣的男性怀孕、哺乳或计划怀孕。
• 之前接触过 AG-181。
• 在给予第一剂研究药物之前 30 天内使用过任何研究药物或装置。
• 研究者认为对参与者构成不可接受风险的任何疾病。
• 由研究者确定的任何药物敏感性、药物过敏或食物过敏（例如过敏反应、肝毒性或类固醇或肾上腺素治疗）的临床显着病史，包括在急诊科接受的治疗。
• 筛选时肌酐清除率<90 毫升/分钟 (mL/min)（根据 Cockcroft-Gault 公式）。
• 筛选时天冬氨酸转氨酶 > 正常上限 (ULN) 或丙氨酸转氨酶 > ULN。
• 在给予第一剂研究药物之前 48 小时（2 天）内使用烟草或尼古丁产品。
• 在给予第一剂研究药物之前 48 小时（2 天）内进行剧烈活动、日光浴和接触运动。
• 在给予第一剂研究药物之前 60 天内捐献超过 450 毫升 (mL) 血液的历史。
• 在给予第一剂研究药物之前 7 天内捐献血浆或血小板。
• 筛查前 12 个月内平均每天饮酒量超过 2 个标准杯（1 个标准杯=12 盎司 (oz) 啤酒、5 盎司葡萄酒和 1.5 盎司烈酒）。 在给予第一剂研究药物前 72 小时至出院前禁止饮酒。
• 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或抗人类免疫缺陷病毒 (HIV) 1 和 2 抗体检测结果呈阳性。
• 在给予第一剂研究药物之前 14 天内食用已知可调节细胞色素 P450 (CYP450) 酶活性的任何营养素（例如葡萄柚或葡萄柚汁、柚子汁、杨桃或塞维利亚[血]橙产品）。
• 在筛查或进入临床机构时酒精或药物筛查呈阳性（大麻素、苯丙胺、甲基苯丙胺、3,4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺[摇头丸]、阿片类药物、美沙酮、羟考酮、苯环己哌啶、可卡因、可替宁、苯二氮卓类药物和巴比妥类药物） 。
• 筛选期间和首次服用研究药物之前，心率校正 QT 间期 (QTc) 延长 [Fridericia 公式得出的心​​率校正 QT 间期 (QTcF) > 450 毫秒 (msec)]。
• 长 QT 综合征、尖端扭转型室速的病史，或研究者认为存在尖端扭转型室速的任何危险因素。
• 任何家庭成员有以下任何病史：心源性猝死、不明原因死亡、长 QT 综合征或因可能与 QT 延长相关的原发性心律失常死亡。