Studio sulla dose crescente singola e multipla e studio pilota sugli effetti alimentari per AG-181

Criterio di inclusione:

• Disponibilità a partecipare allo studio, fornire il consenso informato scritto e rispettare le restrizioni dello studio.
• Indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 30,0 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2).
• Peso ≥ 50 chilogrammi (kg) allo screening.
• Stato di salute definito dall'assenza di evidenza clinicamente significativa, a giudizio dello sperimentatore, di malattia attiva o cronica a seguito di un'anamnesi medica e chirurgica dettagliata, un esame fisico completo compresi i segni vitali, un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), un esame ematologico , analisi del sangue, sierologia e analisi delle urine.
• Capacità e volontà di astenersi da bevande o alimenti contenenti alcol, caffeina e metilxantina (ad es. caffè, tè, cola, cioccolato, bevande energetiche) da 72 ore (3 giorni) prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio fino a seguito.
• Tutti i valori degli esami ematologici e di chimica clinica del sangue e delle urine rientrano nell'intervallo normale o non mostrano deviazioni clinicamente rilevanti, a giudizio dello sperimentatore.

• Per le donne in età fertile (WOCBP)*, il test di gravidanza su siero o urine è negativo allo screening e durante il ricovero in clinica.

  UN. *Per WOCBP si intendono donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica; o che non sono state naturalmente in postmenopausa. Le WOCBP devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dallo screening e fino a 14 giorni o 5 emivite di AG-181, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dopo l'ultima dose di AG-181. Le donne che utilizzano la contraccezione ormonale come forma di contraccezione altamente efficace devono utilizzare anche un metodo di barriera accettabile.

• I partecipanti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono utilizzare un preservativo durante il trattamento e per 14 giorni o 5 emivite di AG-181, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dopo l'ultima dose di AG-181.
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma durante lo studio e per 14 giorni o 5 emivite di AG-181, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Le donne in postmenopausa sono donne che non hanno avuto alcuna mestruazione per almeno 12 mesi prima di fornire il consenso informato e che hanno un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) indicativo di menopausa durante lo screening.
• I partecipanti devono aver interrotto l'uso di farmaci soggetti a prescrizione (compresi preparati topici per la pelle diversi dagli idratanti non steroidei/non antibiotici senza prescrizione) entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) della prima dose del farmaco in studio e farmaci da banco (OTC) ) farmaci (escluse le vitamine di routine) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio, a meno che non concordato come non clinicamente rilevante dallo sperimentatore e dal monitor medico (o designato).

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando di tentare una gravidanza durante questo studio o entro 14 giorni o 5 emivite di AG-181, a seconda di quale periodo sia più lungo, dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Maschi con partner femminili in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando di tentare una gravidanza durante questo studio o entro 14 giorni o 5 emivite di AG-181, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Precedente esposizione all'AG-181.
• Utilizzo di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi malattia che, a giudizio dello sperimentatore, comporta un rischio inaccettabile per i partecipanti.
• Anamnesi clinicamente significativa, compreso il trattamento all'interno di un pronto soccorso per, qualsiasi sensibilità ai farmaci, allergia ai farmaci o allergia alimentare, come determinato dallo sperimentatore (come anafilassi, epatotossicità o trattamento con steroidi o epinefrina).
• Clearance della creatinina <90 millilitri al minuto (mL/min) (secondo la formula di Cockcroft-Gault) allo screening.
• Aspartato aminotransferasi >limite superiore della norma (ULN) o alanina aminotransferasi >ULN allo screening.
• Uso di prodotti a base di tabacco o nicotina nelle 48 ore (2 giorni) precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Attività faticosa, prendere il sole e sport di contatto entro 48 ore (2 giorni) prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Anamnesi di donazione di più di 450 millilitri (ml) di sangue entro 60 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Donazione di plasma o piastrine entro 7 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Anamnesi nei 12 mesi precedenti lo screening del consumo di alcol in media superiore a 2 bevande standard al giorno (1 bevanda standard = 12 once (oz) di birra, 5 once di vino e 1,5 once di superalcolici). Il consumo di alcol sarà vietato 72 ore prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio e fino alla dimissione.
• Risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) o gli anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 e 2 allo screening.
• Consumo di qualsiasi sostanza nutritiva nota per modulare l'attività degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) (ad es. pompelmo o succo di pompelmo, succo di pomelo, carambola o prodotti a base di arancia rossa di Siviglia) entro 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Screening positivo per alcol o droghe (cannabinoidi, anfetamine, metanfetamine, 3,4-metilendiossi-N-metilamfetamina [ecstasy], oppiacei, metadone, ossicodone, fenciclidina, cocaina, cotinina, benzodiazepine e barbiturici) allo screening o al ricovero nella struttura clinica .
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) prolungato [intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec)] durante lo screening e prima della prima dose del farmaco in studio.
• Storia di sindrome del QT lungo, torsione di punta o qualsiasi fattore di rischio per torsione di punta secondo il parere dello sperimentatore.
• Una storia in qualsiasi membro della famiglia di uno dei seguenti: morte cardiaca improvvisa, morte inspiegabile, sindrome del QT lungo o morte per un'aritmia primaria potenzialmente associata al prolungamento del QT.