Enkelt- og multiple stigende dosisundersøgelse og pilotfødevareeffektundersøgelse for AG-181

Inklusionskriterier:

• Villig til at deltage i undersøgelsen, give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsens begrænsninger.
• Kropsmasseindeks i intervallet 18,0 til 30,0 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2).
• Vægt ≥ 50 kg (kg) ved screening.
• Sund status som defineret ved fravær af beviser for nogen klinisk signifikant, efter investigatorens opfattelse, aktiv eller kronisk sygdom efter en detaljeret medicinsk og kirurgisk historie, en fuldstændig fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn, 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), hæmatologi , blodkemi, serologi og urinanalyse.
• Evne og vilje til at afstå fra alkohol-, koffein- og methylxanthinholdige drikkevarer eller fødevarer (f.eks. kaffe, te, cola, chokolade, energidrikke) fra 72 timer (3 dage) før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet gennem opfølgning.
• Alle værdier for hæmatologiske og klinisk kemiske test af blod og urin inden for normalområdet eller viser ingen klinisk relevante afvigelser, som vurderet af investigator.

• For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)*, få en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening og under indlæggelse på klinikken.

  en. *WOCBP er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal okklusion; eller som ikke har været naturligt postmenopausale. WOCBP skal bruge en acceptabel præventionsmetode fra screening og indtil 14 dage eller 5 halveringstider af AG-181, alt efter hvad der er længst, efter sidste dosis af AG-181. WOCBP, der bruger hormonprævention som en yderst effektiv præventionsform, skal også anvende en acceptabel barrieremetode.

• Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge kondom under behandlingen og i 14 dage eller 5 halveringstider af AG-181, alt efter hvad der er længst, efter sidste dosis af AG-181.
• Mandlige deltagere skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 14 dage eller 5 halveringstider af AG-181, alt efter hvad der er længst, efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Postmenopausale kvinder er kvinder, der slet ikke har haft menstruation i mindst 12 måneder, før de har givet informeret samtykke, og som har et forhøjet follikelstimulerende hormon (FSH) niveau, der indikerer overgangsalderen under screening.
• Deltagerne skal have ophørt med brugen af ​​receptpligtig medicin (inklusive topiske hudpræparater andre end ikke-steroide/ikke-antibiotiske ikke-receptpligtige fugtighedscremer) inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) af den første dosis af undersøgelseslægemidlet og i håndkøb (OTC) ) medicin (undtagen rutinemæssige vitaminer) inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre det er aftalt som ikke klinisk relevant af investigator og medicinsk monitor (eller udpeget).

Ekskluderingskriterier:

• Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at forsøge at blive gravide under denne undersøgelse eller inden for 14 dage eller 5 halveringstider af AG-181, alt efter hvad der er længst, efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Mænd med kvindelige partnere, der er gravide, ammer eller planlægger at forsøge at blive gravide under denne undersøgelse eller inden for 14 dage eller 5 halveringstider af AG-181, alt efter hvad der er længst, efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Tidligere eksponering for AG-181.
• Brug af ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 30 dage før administration af den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Enhver sygdom, der efter investigatorens mening udgør en uacceptabel risiko for deltagerne.
• Klinisk signifikant anamnese med, herunder behandling inden for en akutafdeling for enhver lægemiddelfølsomhed, lægemiddelallergi eller fødevareallergi, som bestemt af investigator (såsom anafylaksi, hepatotoksicitet eller behandling med steroider eller adrenalin).
• Kreatininclearance <90 milliliter pr. minut (ml/min) (ved Cockcroft-Gault formel) ved screening.
• Aspartataminotransferase > øvre normalgrænse (ULN) eller alaninaminotransferase >ULN ved screening.
• Brug af tobak eller nikotinprodukter i de 48 timer (2 dage) før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Anstrengende aktivitet, solbadning og kontaktsport inden for 48 timer (2 dage) før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese med donation af mere end 450 milliliter (ml) blod inden for 60 dage før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Plasma- eller blodpladedonation inden for 7 dage før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Historik inden for de 12 måneder før Screening af alkoholforbrug, der overstiger 2 standarddrikke pr. dag i gennemsnit (1 standarddrik=12 ounce (oz) øl, 5 oz vin og 1,5 oz spiritus). Indtagelse af alkohol vil være forbudt 72 timer før administration af den første dosis af forsøgslægemidlet og indtil udskrivning.
• Positivt testresultat for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistoffer eller anti-humant immundefekt virus (HIV) 1 og 2 antistoffer ved screening.
• Indtagelse af alle næringsstoffer, der vides at modulere cytochrom P450 (CYP450) enzymaktivitet (f.eks. grapefrugt- eller grapefrugtjuice, pomelojuice, stjernefrugt eller Sevilla-blodappelsinprodukter) inden for 14 dage før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Positiv alkohol- eller stofscreening (cannabinoider, amfetaminer, metamfetaminer, 3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin [ecstasy], opiater, metadon, oxycodon, phencyclidin, kokain, cotinin, benzodiazepiner og barbiturater) ved klinisk screening eller indlæggelse på den kliniske undersøgelse. .
• Forlænget hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (QTc) [hjertefrekvenskorrigeret QT-interval efter Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (msec)] under screening og før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese med lang-QT-syndrom, torsade de pointes eller andre risikofaktorer for torsades de pointes efter investigatorens mening.
• En anamnese hos et familiemedlem med et af følgende: pludselig hjertedød, uforklarlig død, langvarigt QT-syndrom eller død som følge af primær dysrytmi, der potentielt er forbundet med QT-forlængelse.