Onderzoek naar enkelvoudige en meervoudige oplopende doses en pilotonderzoek naar voedseleffecten voor AG-181

Inclusiecriteria:

• Bereid om deel te nemen aan het onderzoek, schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de onderzoeksbeperkingen.
• Body mass index in het bereik van 18,0 tot 30,0 kilogram per vierkante meter (kg/m^2).
• Gewicht ≥ 50 kilogram (kg) bij screening.
• Gezonde status zoals gedefinieerd door de afwezigheid van bewijs van enige klinisch significante, naar de mening van de onderzoeker, actieve of chronische ziekte na een gedetailleerde medische en chirurgische voorgeschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), hematologie , bloedchemie, serologie en urineonderzoek.
• Vermogen en bereidheid om zich te onthouden van alcohol-, cafeïne- en methylxanthinebevattende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, cola, chocolade, energiedrankjes) vanaf 72 uur (3 dagen) vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot en met opvolgen.
• Alle waarden voor hematologische en klinisch-chemische tests van bloed en urine liggen binnen het normale bereik of vertonen geen klinisch relevante afwijkingen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden* moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan tijdens de screening en tijdens opname in de kliniek.

  A. *WOCBP wordt gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of occlusie van de eileiders hebben ondergaan; of die niet van nature postmenopauzaal zijn geweest. WOCBP moet een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken vanaf de screening en tot 14 dagen of 5 halfwaardetijden van AG-181, afhankelijk van wat langer is, na de laatste dosis AG-181. WOCBP die hormonale anticonceptie gebruikt als een zeer effectieve vorm van anticonceptie, moet ook een aanvaardbare barrièremethode gebruiken.

• Mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 14 dagen of 5 halfwaardetijden van AG-181, afhankelijk van wat het langst is, na de laatste dosis AG-181.
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 14 dagen of 5 halfwaardetijden van AG-181, afhankelijk van wat het langst is, na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Postmenopauzale vrouwen zijn vrouwen die gedurende ten minste twaalf maanden vóór het verlenen van geïnformeerde toestemming helemaal niet menstrueerden en die tijdens de screening een verhoogd follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau hebben dat wijst op de menopauze.
• Deelnemers moeten binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en over-the-counter (OTC) zijn gestopt met het gebruik van geneesmiddelen op recept (inclusief plaatselijke huidpreparaten anders dan niet-steroïde/niet-antibiotische vochtinbrengende crèmes zonder recept). ) medicatie (exclusief routinematige vitamines) binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij overeengekomen dat dit niet klinisch relevant is door de onderzoeker en medische monitor (of aangewezen persoon).

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens dit onderzoek of binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van AG-181, afhankelijk van wat het langst is, na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannen met vrouwelijke partners die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens dit onderzoek of binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van AG-181, afhankelijk van wat het langst is, na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere blootstelling aan AG-181.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of hulpmiddel binnen 30 dagen vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico voor de deelnemers met zich meebrengt.
• Klinisch significante voorgeschiedenis van, inclusief behandeling op een afdeling Spoedeisende Hulp voor, een medicijngevoeligheid, medicijnallergie of voedselallergie, zoals vastgesteld door de onderzoeker (zoals anafylaxie, hepatotoxiciteit of behandeling met steroïden of epinefrine).
• Creatinineklaring <90 milliliter per minuut (ml/min) (volgens de Cockcroft-Gault-formule) bij screening.
• Aspartaataminotransferase >bovengrens van normaal (ULN) of alanineaminotransferase >ULN bij screening.
• Gebruik van tabaks- of nicotineproducten in de 48 uur (2 dagen) voorafgaand aan toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Inspannende activiteiten, zonnebaden en contactsporten binnen 48 uur (2 dagen) vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van donatie van meer dan 450 milliliter (ml) bloed binnen 60 dagen vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Plasma- of bloedplaatjesdonatie binnen 7 dagen vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis binnen de 12 maanden vóór Screening van alcoholgebruik van gemiddeld meer dan 2 standaarddrankjes per dag (1 standaarddrankje = 12 ounce (oz) bier, 5 oz wijn en 1,5 oz sterke drank). Alcoholgebruik is verboden 72 uur vóór de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tot aan het ontslag.
• Positief testresultaat voor antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV) of anti-humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 en 2-antilichamen bij screening.
• Consumptie van voedingsstoffen waarvan bekend is dat ze de activiteit van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen moduleren (bijv. grapefruit- of grapefruitsap, pomelosap, sterfruit of bloedsinaasappelproducten uit Sevilla) binnen 14 dagen vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Positieve alcohol- of drugsscreening (cannabinoïden, amfetaminen, methamfetaminen, 3,4-methyleendioxy-N-methylamfetamine [ecstasy], opiaten, methadon, oxycodon, fencyclidine, cocaïne, cotinine, benzodiazepines en barbituraten) bij screening of opname in de klinische instelling .
• Verlengd hartslaggecorrigeerd QT-interval (QTc) [hartslaggecorrigeerd QT-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF) >450 milliseconden (msec)] tijdens screening en voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van het lange-QT-syndroom, torsade de pointes of risicofactoren voor torsades de pointes naar de mening van de onderzoeker.
• Een voorgeschiedenis bij een familielid van een van de volgende symptomen: plotselinge hartdood, onverklaarde dood, lang-QT-syndroom of overlijden als gevolg van een primaire ritmestoornis die mogelijk geassocieerd is met QT-verlenging.