Enkelt- og multiple stigende dosestudie og pilotmateffektstudie for AG-181

Inklusjonskriterier:

• Villig til å delta i studien, gi skriftlig informert samtykke og overholde studierestriksjonene.
• Kroppsmasseindeks i området 18,0 til 30,0 kilo per kvadratmeter (kg/m^2).
• Vekt ≥ 50 kilo (kg) ved screening.
• Frisk status som definert ved fravær av bevis for noen klinisk signifikant, etter etterforskerens oppfatning, aktiv eller kronisk sykdom etter en detaljert medisinsk og kirurgisk historie, en fullstendig fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn, 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), hematologi , blodkjemi, serologi og urinanalyse.
• Evne og vilje til å avstå fra alkohol-, koffein- og metylxantinholdige drikkevarer eller mat (f.eks. kaffe, te, cola, sjokolade, energidrikker) fra 72 timer (3 dager) før administrering av den første dosen av studiemedikamentet gjennom følge opp.
• Alle verdier for hematologi og klinisk kjemi-tester av blod og urin innenfor normalområdet eller viser ingen klinisk relevante avvik, som bedømt av etterforskeren.

• For kvinner i fertil alder (WOCBP)*, ha negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening og ved innleggelse til klinikken.

  en. *WOCBP er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon; eller som ikke har vært naturlig postmenopausale. WOCBP må bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra screening og til 14 dager eller 5 halveringstider av AG-181, avhengig av hva som er lengst, etter siste dose av AG-181. WOCBP som bruker hormonell prevensjon som en svært effektiv prevensjonsform, må også bruke en akseptabel barrieremetode.

• Mannlige deltakere med kvinnelige partnere i fertil alder må bruke kondom under behandlingen og i 14 dager eller 5 halveringstider av AG-181, avhengig av hva som er lengst, etter siste dose av AG-181.
• Mannlige deltakere må samtykke i å ikke donere sæd under studien og i 14 dager eller 5 halveringstider av AG-181, avhengig av hva som er lengst, etter siste dose av studiemedikamentet.
• Postmenopausale kvinner er kvinner som ikke har menstruert i det hele tatt på minst 12 måneder før de gir informert samtykke, og som har et forhøyet nivå av follikkelstimulerende hormon (FSH) som indikerer overgangsalder under screening.
• Deltakerne må ha sluttet å bruke reseptbelagte legemidler (inkludert aktuelle hudpreparater andre enn ikke-steroide/ikke-antibiotiske reseptfrie fuktighetskremer) innen 2 uker eller 5 halveringstider (den som er lengst) av den første dosen av studiemedikamentet, og reseptfrie (OTC) ) medisinering (unntatt rutinemessige vitaminer) innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet, med mindre det er avtalt som ikke klinisk relevant av etterforskeren og medisinsk overvåker (eller utpekt).

Ekskluderingskriterier:

• Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å forsøke å bli gravide i løpet av denne studien eller innen 14 dager eller 5 halveringstider av AG-181, avhengig av hva som er lengst, etter siste dose av studiemedikamentet.
• Hanner med kvinnelige partnere som er gravide, ammende eller planlegger å forsøke å bli gravide i løpet av denne studien eller innen 14 dager eller 5 halveringstider av AG-181, avhengig av hva som er lengst, etter siste dose av studiemedikamentet.
• Tidligere eksponering for AG-181.
• Bruk av ethvert forsøkslegemiddel eller utstyr innen 30 dager før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
• Enhver sykdom som, etter etterforskerens mening, utgjør en uakseptabel risiko for deltakerne.
• Klinisk signifikant historie med, inkludert behandling i en akuttmottak for legemiddelsensitivitet, legemiddelallergi eller matallergi, som bestemt av etterforskeren (som anafylaksi, levertoksisitet eller behandling med steroider eller adrenalin).
• Kreatininclearance <90 milliliter per minutt (ml/min) (ved Cockcroft-Gault-formelen) ved screening.
• Aspartataminotransferase > øvre normalgrense (ULN) eller alaninaminotransferase >ULN ved screening.
• Bruk av tobakk eller nikotinprodukter i løpet av 48 timer (2 dager) før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
• Anstrengende aktivitet, soling og kontaktsport innen 48 timer (2 dager) før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
• Anamnese med donasjon av mer enn 450 milliliter (ml) blod innen 60 dager før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
• Plasma- eller blodplatedonasjon innen 7 dager før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
• Historikk i løpet av de 12 månedene før Screening av alkoholforbruk som overstiger 2 standarddrikker per dag i gjennomsnitt (1 standarddrink=12 unse (oz) øl, 5 oz vin og 1,5 oz brennevin). Alkoholforbruk vil være forbudt 72 timer før administrering av den første dosen av studiemedikamentet og frem til utskrivning.
• Positivt testresultat for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-virus (HCV) antistoffer eller anti-humant immunsviktvirus (HIV) 1 og 2 antistoffer ved screening.
• Inntak av alle næringsstoffer som er kjent for å modulere cytokrom P450 (CYP450) enzymaktivitet (f.eks. grapefrukt- eller grapefruktjuice, pomelojuice, stjernefrukt eller Sevilla-blodappelsinprodukter) innen 14 dager før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
• Positiv alkohol- eller narkotikascreening (cannabinoider, amfetaminer, metamfetaminer, 3,4-metylendioksy-N-metylamfetamin [ecstasy], opiater, metadon, oksykodon, fencyklidin, kokain, cotinin, benzodiazepiner og barbiturater) ved klinisk screening eller innleggelse i klinikken .
• Forlenget hjertefrekvenskorrigert QT-intervall (QTc) [hjertefrekvenskorrigert QT-intervall etter Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms)] under screening og før første dose av studiemedikamentet.
• Historie med lang-QT-syndrom, torsade de pointes eller andre risikofaktorer for torsades de pointes etter etterforskerens mening.
• En historie hos et familiemedlem med noe av følgende: plutselig hjertedød, uforklarlig død, langvarig QT-syndrom eller død fra primær dysrytmi som potensielt er assosiert med QT-forlengelse.