Estudo de Dose Ascendente Única e Múltipla e Estudo Piloto de Efeito Alimentar para AG-181

Critério de inclusão:

• Disposto a participar do estudo, dar consentimento informado por escrito e cumprir as restrições do estudo.
• Índice de massa corporal na faixa de 18,0 a 30,0 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2).
• Peso ≥ 50 quilogramas (kg) na triagem.
• Estado saudável, conforme definido pela ausência de evidência de qualquer doença clinicamente significativa, na opinião do Investigador, ativa ou crônica após um histórico médico e cirúrgico detalhado, um exame físico completo, incluindo sinais vitais, eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, hematologia , química do sangue, sorologia e exame de urina.
• Capacidade e vontade de abster-se de bebidas ou alimentos que contenham álcool, cafeína e metilxantina (por exemplo, café, chá, cola, chocolate, bebidas energéticas) 72 horas (3 dias) antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo até seguir.
• Todos os valores de hematologia e exames de química clínica de sangue e urina dentro da faixa normal ou sem desvios clinicamente relevantes, conforme julgamento do Investigador.

• Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)*, ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem e durante a admissão na clínica.

  a. *WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária; ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas. WOCBP deve usar um método contraceptivo aceitável desde a triagem e até 14 dias ou 5 meias-vidas de AG-181, o que for mais longo, após a última dose de AG-181. O WOCBP que usa contracepção hormonal como uma forma de contracepção altamente eficaz também deve usar um método de barreira aceitável.

• Participantes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar preservativo durante o tratamento e por 14 dias ou 5 meias-vidas de AG-181, o que for mais longo, após a última dose de AG-181.
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 14 dias ou 5 meias-vidas de AG-181, o que for mais longo, após a última dose do medicamento do estudo.
• Mulheres na pós-menopausa são mulheres que não menstruaram durante pelo menos 12 meses antes de fornecerem o consentimento informado e que apresentam um nível elevado de hormônio folículo-estimulante (FSH) indicativo de menopausa durante a triagem.
• Os participantes devem ter descontinuado o uso de medicamentos prescritos (incluindo preparações tópicas para a pele, exceto hidratantes não esteróides / não antibióticos sem prescrição médica) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira dose do medicamento do estudo e sem receita (OTC ) medicação (excluindo vitaminas de rotina) dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo, a menos que acordado como não clinicamente relevante pelo Investigador e Monitor Médico (ou pessoa designada).

Critério de exclusão:

• Mulheres que estão grávidas, amamentando ou planejando tentar engravidar durante este estudo ou dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas de AG-181, o que for mais longo, após a última dose do medicamento do estudo.
• Homens com parceiras que estão grávidas, amamentando ou planejando tentar engravidar durante este estudo ou dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas de AG-181, o que for mais longo, após a última dose do medicamento do estudo.
• Exposição prévia ao AG-181.
• Uso de qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo.
• Qualquer doença que, na opinião do Investigador, represente um risco inaceitável para os participantes.
• História clinicamente significativa de, incluindo tratamento em um Departamento de Emergência para qualquer sensibilidade a medicamentos, alergia a medicamentos ou alergia alimentar, conforme determinado pelo Investigador (como anafilaxia, hepatotoxicidade ou tratamento com esteróides ou epinefrina).
• Depuração de creatinina <90 mililitros por minuto (mL/min) (pela fórmula de Cockcroft-Gault) na triagem.
• Aspartato aminotransferase > limite superior do normal (ULN) ou alanina aminotransferase > LSN na triagem.
• Uso de produtos de tabaco ou nicotina nas 48 horas (2 dias) anteriores à administração da primeira dose do medicamento do estudo.
• Atividade extenuante, banho de sol e esportes de contato nas 48 horas (2 dias) antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
• História de doação de mais de 450 mililitros (mL) de sangue nos 60 dias anteriores à administração da primeira dose do medicamento em estudo.
• Doação de plasma ou plaquetas nos 7 dias anteriores à administração da primeira dose do medicamento do estudo.
• História nos 12 meses anteriores à triagem de consumo de álcool superior a 2 bebidas padrão por dia em média (1 bebida padrão = 12 onças (oz) de cerveja, 5 onças de vinho e 1,5 onças de destilados). O consumo de álcool será proibido 72 horas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo e até a alta.
• Resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) ou anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 e 2 na triagem.
• Consumo de quaisquer nutrientes conhecidos por modular a atividade das enzimas do citocromo P450 (CYP450) (por exemplo, toranja ou suco de toranja, suco de pomelo, carambola ou produtos de laranja de Sevilha [sangue]) dentro de 14 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
• Triagem positiva para álcool ou drogas (canabinóides, anfetaminas, metanfetaminas, 3,4-metilenodioxi-N-metilanfetamina [ecstasy], opiáceos, metadona, oxicodona, fenciclidina, cocaína, cotinina, benzodiazepínicos e barbitúricos) na triagem ou admissão na unidade clínica .
• Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca prolongado (QTc) [intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF)> 450 milissegundos (mseg)] durante a triagem e antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• História de síndrome do QT longo, torsade de pointes ou quaisquer fatores de risco para torsades de pointes na opinião do investigador.
• História em qualquer membro da família de qualquer um dos seguintes: morte cardíaca súbita, morte inexplicada, síndrome do QT longo ou morte por disritmia primária potencialmente associada ao prolongamento do intervalo QT.