Studie av enstaka och flera stigande doser och pilotstudie för livsmedelseffekt för AG-181

Inklusionskriterier:

• Villig att delta i studien, ge skriftligt informerat samtycke och följa studierestriktioner.
• Kroppsmassaindex i intervallet 18,0 till 30,0 kg per kvadratmeter (kg/m^2).
• Vikt ≥ 50 kg (kg) vid screening.
• Frisk status definierad av frånvaron av bevis för någon kliniskt signifikant, enligt utredarens uppfattning, aktiv eller kronisk sjukdom efter en detaljerad medicinsk och kirurgisk historia, en fullständig fysisk undersökning inklusive vitala tecken, 12-avledningselektrokardiogram (EKG), hematologi , blodkemi, serologi och urinanalys.
• Förmåga och vilja att avstå från alkohol-, koffein- och metylxantinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, cola, choklad, energidrycker) från 72 timmar (3 dagar) före administrering av den första dosen av studieläkemedlet genom uppföljning.
• Alla värden för hematologiska och kliniska kemiska tester av blod och urin inom normalområdet eller visar inga kliniskt relevanta avvikelser, enligt utredarens bedömning.

• För kvinnor i fertil ålder (WOCBP)*, ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening och vid mottagning på kliniken.

  a. *WOCBP definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion; eller som inte har varit naturligt postmenopausala. WOCBP måste använda en acceptabel preventivmetod från screening och fram till 14 dagar eller 5 halveringstider av AG-181, beroende på vilken som är längre, efter sista dosen av AG-181. WOCBP som använder hormonellt preventivmedel som en mycket effektiv preventivmetod måste också använda en acceptabel barriärmetod.

• Manliga deltagare med kvinnliga partners i fertil ålder måste använda kondom under behandlingen och i 14 dagar eller 5 halveringstider av AG-181, beroende på vilket som är längre, efter sista dosen av AG-181.
• Manliga deltagare måste gå med på att inte donera spermier under studien och under 14 dagar eller 5 halveringstider av AG-181, beroende på vilket som är längre, efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Postmenopausala kvinnor är kvinnor som inte har haft menstruation alls under minst 12 månader innan de lämnar informerat samtycke och som har en förhöjd follikelstimulerande hormon (FSH) nivå som tyder på klimakteriet under screening.
• Deltagarna måste ha avbrutit användningen av receptbelagda läkemedel (inklusive aktuella hudpreparat andra än icke-steroida/icke-antibiotiska receptfria fuktkrämer) inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) efter den första dosen av studieläkemedlet och receptfritt (OTC). ) medicinering (exklusive rutinmässiga vitaminer) inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet, såvida inte överenskommelsen inte är kliniskt relevant av utredaren och medicinsk övervakare (eller utsedd).

Exklusions kriterier:

• Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att försöka bli gravida under denna studie eller inom 14 dagar eller 5 halveringstider av AG-181, beroende på vilket som är längre, efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Hanar med kvinnliga partners som är gravida, ammar eller planerar att försöka bli gravida under denna studie eller inom 14 dagar eller 5 halveringstider av AG-181, beroende på vilket som är längre, efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Tidigare exponering för AG-181.
• Användning av något försöksläkemedel eller apparat inom 30 dagar före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
• Varje sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, utgör en oacceptabel risk för deltagarna.
• Kliniskt signifikant anamnes på, inklusive behandling inom en akutmottagning för, läkemedelskänslighet, läkemedelsallergi eller födoämnesallergi, som bestämts av utredaren (såsom anafylaxi, levertoxicitet eller behandling med steroider eller adrenalin).
• Kreatininclearance <90 milliliter per minut (ml/min) (med Cockcroft-Gault-formel) vid screening.
• Aspartataminotransferas >övre normalgräns (ULN) eller alaninaminotransferas >ULN vid screening.
• Användning av tobak eller nikotinprodukter under 48 timmar (2 dagar) före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
• Ansträngande aktivitet, solbad och kontaktsport inom 48 timmar (2 dagar) före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
• Historik med donation av mer än 450 milliliter (ml) blod inom 60 dagar före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
• Plasma- eller trombocytdonation inom 7 dagar före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
• Historik under de 12 månaderna före Screening av alkoholkonsumtion överstigande 2 standarddrycker per dag i genomsnitt (1 standarddryck=12 ounce (oz) öl, 5 oz vin och 1,5 oz sprit). Alkoholkonsumtion kommer att vara förbjuden 72 timmar före administrering av den första dosen av studieläkemedlet och fram till utskrivning.
• Positivt testresultat för hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virus (HCV) antikroppar eller antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV) 1 och 2 vid screening.
• Konsumtion av alla näringsämnen som är kända för att modulera cytokrom P450 (CYP450) enzymaktivitet (t.ex. grapefrukt eller grapefruktjuice, pomelojuice, stjärnfrukt eller Sevilla [blod] apelsinprodukter) inom 14 dagar före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
• Positiv alkohol- eller drogscreening (cannabinoider, amfetaminer, metamfetaminer, 3,4-metylendioxi-N-metylamfetamin [ecstasy], opiater, metadon, oxikodon, fencyklidin, kokain, kotinin, bensodiazepiner och barbiturater) vid klinisk screening eller intagning på kliniken .
• Förlängt hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall (QTc) [pulskorrigerat QT-intervall enligt Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms)] under screening och före första dosen av studieläkemedlet.
• Historik med lång-QT-syndrom, torsade de pointes eller andra riskfaktorer för torsades de pointes enligt utredarens åsikt.
• En anamnes hos någon familjemedlem av något av följande: plötslig hjärtdöd, oförklarlig död, långt QT-syndrom eller dödsfall till följd av en primär dysrytmi som potentiellt är associerad med QT-förlängning.