Estudio de dosis ascendente única y múltiple y estudio piloto del efecto de los alimentos para AG-181

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto a participar en el estudio, dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con las restricciones del estudio.
• Índice de masa corporal en el rango de 18,0 a 30,0 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2).
• Peso ≥ 50 kilogramos (kg) en el momento del cribado.
• Estado de salud definido por la ausencia de evidencia de cualquier enfermedad clínicamente significativa, en opinión del investigador, activa o crónica después de un historial médico y quirúrgico detallado, un examen físico completo que incluya signos vitales, electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y hematología. , química sanguínea, serología y análisis de orina.
• Capacidad y voluntad de abstenerse de consumir bebidas o alimentos que contengan alcohol, cafeína y metilxantina (p. ej., café, té, refrescos de cola, chocolate, bebidas energéticas) desde 72 horas (3 días) antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio hasta hacer un seguimiento.
• Todos los valores de las pruebas de hematología y química clínica de sangre y orina dentro del rango normal o que no muestren desviaciones clínicamente relevantes, a juicio del investigador.

• Para las mujeres en edad fértil (WOCBP)*, tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección y durante el ingreso a la clínica.

  a. *WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica; o que no han sido posmenopáusicas naturalmente. WOCBP debe utilizar un método anticonceptivo aceptable desde la selección y hasta 14 días o 5 vidas medias de AG-181, lo que sea más largo, después de la última dosis de AG-181. Las WOCBP que utilizan anticonceptivos hormonales como forma anticonceptiva altamente eficaz también deben utilizar un método de barrera aceptable.

• Los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben usar condón durante el tratamiento y durante 14 días o 5 vidas medias de AG-181, lo que sea más largo, después de la última dosis de AG-181.
• Los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 14 días o 5 vidas medias de AG-181, lo que sea más largo, después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres posmenopáusicas son mujeres que no han menstruado en absoluto durante al menos los 12 meses anteriores a dar su consentimiento informado y que tienen un nivel elevado de hormona estimulante del folículo (FSH) indicativo de menopausia durante la evaluación.
• Los participantes deben haber discontinuado el uso de medicamentos recetados (incluidas preparaciones tópicas para la piel que no sean humectantes sin receta no esteroides/sin antibióticos) dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera dosis del fármaco del estudio, y los medicamentos de venta libre (OTC). ) medicación (excluidas las vitaminas de rutina) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, a menos que el investigador y el monitor médico (o su designado) lo acuerden como no clínicamente relevante.

Criterio de exclusión:

• Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean intentar quedar embarazadas durante este estudio o dentro de los 14 días o 5 vidas medias de AG-181, lo que sea más largo, después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Hombres con parejas femeninas que estén embarazadas, amamantando o que planeen intentar quedar embarazadas durante este estudio o dentro de los 14 días o 5 vidas medias de AG-181, lo que sea más largo, después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Exposición previa al AG-181.
• Uso de cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad que, a juicio del Investigador, suponga un riesgo inaceptable para los participantes.
• Antecedentes clínicamente significativos de cualquier sensibilidad a medicamentos, alergia a medicamentos o alergia alimentaria, incluido el tratamiento en un Departamento de Emergencias, según lo determine el investigador (como anafilaxia, hepatotoxicidad o tratamiento con esteroides o epinefrina).
• Aclaramiento de creatinina <90 mililitros por minuto (mL/min) (según la fórmula de Cockcroft-Gault) en el momento de la selección.
• Aspartato aminotransferasa > límite superior de lo normal (LSN) o alanina aminotransferasa > LSN en el momento de la selección.
• Uso de tabaco o productos con nicotina en las 48 horas (2 días) anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Actividad extenuante, tomar sol y deportes de contacto dentro de las 48 horas (2 días) anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Historial de donación de más de 450 mililitros (mL) de sangre dentro de los 60 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Donación de plasma o plaquetas dentro de los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Historial dentro de los 12 meses anteriores a la evaluación de consumo de alcohol que exceda en promedio 2 bebidas estándar por día (1 bebida estándar = 12 onzas (oz) de cerveza, 5 oz de vino y 1,5 oz de bebidas espirituosas). Se prohibirá el consumo de alcohol 72 horas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y hasta el alta.
• Resultado positivo de la prueba para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o los anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2 en el momento de la selección.
• Consumo de cualquier nutriente que se sabe que modula la actividad de las enzimas del citocromo P450 (CYP450) (p. ej., pomelo o jugo de pomelo, jugo de pomelo, carambola o productos de naranja [sanguina] de Sevilla) dentro de los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Prueba positiva de alcohol o drogas (cannabinoides, anfetaminas, metanfetaminas, 3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina [éxtasis], opiáceos, metadona, oxicodona, fenciclidina, cocaína, cotinina, benzodiazepinas y barbitúricos) en la prueba de detección o en el ingreso al centro clínico. .
• Intervalo QT (QTc) prolongado con frecuencia cardíaca corregida [intervalo QT corregido con frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF)> 450 milisegundos (ms)] durante la selección y antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes de síndrome de QT largo, torsade de pointes o cualquier factor de riesgo de torsade de pointes en opinión del investigador.
• Antecedentes en cualquier miembro de la familia de cualquiera de los siguientes: muerte cardíaca súbita, muerte inexplicable, síndrome de QT largo o muerte por una arritmia primaria potencialmente asociada con una prolongación del QT.