IB2 宫颈癌的新辅助化学免疫疗法和筋膜外子宫切除术
新辅助化疗加 Cadunilizumab，随后进行筋膜外子宫切除术治疗 Figo IB2 期宫颈癌：多中心、单臂、2 期试验。
研究概览
地位
详细说明
在我国，宫颈癌是发病率最高的女性生殖道恶性肿瘤，2022年我国宫颈癌新发病例约11.2万例，死亡病例约1.4万例，发病例数占1/5。全球总数。 近年来，随着宫颈癌的早期发现和HPV疫苗的广泛应用，越来越多的患者在早期被诊断出来，这促使研究人员对早期宫颈癌的治疗进行深入的研究和调查。 进行深入研究和调查。 长期以来，早期宫颈癌的标准治疗是广泛根治性子宫切除术联合盆腔淋巴结清扫术，效果满意，5年总生存率73%～98%。 根治性子宫切除术的核心是广泛子宫切除术，确保宫颈和子宫体完全切除，并实现负切缘。 然而，该手术伴随着高并发症。 除韧带穿透外，壁组织内还有重要的神经血管，会增加术中并发症的风险，如出血、神经损伤、尿路和肠道损伤等。术后并发症如尿潴留、尿失禁、排便近期和远期还可能出现困难、便秘、性功能障碍等，这将对患者的生活质量，特别是对年轻患者的家庭和谐和社会角色造成严重问题。 实现会带来严重的干扰。
对于早期宫颈癌是否需要根治性子宫切除术切除宫颈旁组织一直存在争议。 有研究报道，肿瘤直径小于2cm、无淋巴管侵犯、盆腔淋巴结无转移的患者，宫颈旁浸润的概率小于1%，这为保守手术提供了理论依据。 筋膜外全子宫切除术是一种保守的外科手术，不涉及壁层组织的切除，对于早期低风险宫颈癌的无保留生育需求的患者来说，可能是根治性子宫切除术的安全有效的替代方案。 2018年，研究人员利用SEER数据库对1998年1月至2012年12月期间诊断出的年龄<45岁IB1期宫颈癌患者的信息进行了分析和收集，比较了两种手术治疗的情况。对宫颈癌进行非根治性切除和根治性切除的方式显示，两组之间的无病生存率没有显着差异。 因此，对于 IB1 期疾病患者，与宫颈锥切术、子宫切除术或单独子宫切除术相比，根治性手术并未显示出更好的肿瘤学结果。 基于ConCerV试验（第一个评估保守手术治疗早期低危宫颈癌的多中心前瞻性试验），2023年NCCN指南建议早期低危宫颈癌应采用根治性手术治疗如果符合ConCerv标准（肿瘤大小≤2cm，浸润深度≤10mm，影像学无转移病灶），可采取保守手术方式，即切缘阴性圆锥形切除+盆腔淋巴结清扫或SLN对于保留生育能力的患者进行标测，对于不保留生育能力的患者进行全筋膜外子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术或 SLN 标测。 特别是，在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，加拿大癌症试验组发起的一项国际随机对照III期试验（SHAPE）比较了早期低危宫颈癌患者的预后情况接受根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术的患者与单纯接受子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术的患者进行比较，结果表明，接受单纯子宫切除术的患者的3年盆腔复发率不低于接受根治性子宫切除术的患者，并且单纯子宫切除组急性不良事件和术后尿潴留的发生率明显较低，阴道功能得到改善。 上述临床试验为早期低危宫颈癌的保守手术提供了强有力的临床证据，并导致了一系列重大指南的更新，以及我们对早期宫颈癌患者保守手术治疗的关注范围扩大。癌症处于 1B1 期或更高阶段。
对于肿瘤直径2-4cm的IB2期宫颈癌，目前的护理标准是根治性子宫切除术，5年无复发生存率为87%。2018年SEER数据库分析显示，肿瘤病灶大小≥ 2 cm是疾病进展的独立危险因素，其他研究和文献综述表明，病灶大小是预后最重要的预测因素之一，病灶≥2 cm的复发风险在统计学上显着较高。 这可能与较大的肿瘤直径同时增加血管阳性、深部间质浸润等比例，从而增加术后危险因素以及术后需要辅助治疗的患者比例有关。 因此，目前的指南仅推荐对低危早期宫颈癌进行非广泛的全筋膜外子宫切除术，尚未扩展到IB2期患者，而文献中很少报道对该人群进行直接保守性手术。
新辅助化疗常用于局部肿瘤直径>4cm的宫颈癌患者的术前治疗。 新辅助化疗可以缩小肿瘤病灶大小，降低宫颈旁组织深部间质浸润、宫颈旁转移和淋巴结转移切缘阳性的风险，增加根治性手术的可行性，减少术后辅助治疗的比例。 越来越多的数据支持，对于肿瘤直径≥2cm的患者，新辅助化疗后行宫颈锥切术或根治性子宫切除术可保留生育能力，且具有中高危因素需要术后放疗的患者比例显着下降，肿瘤学和生育能力均得到改善结果。 这也为1B2期宫颈癌患者接受保守手术带来了新的曙光。 随着免疫治疗阶段和治疗的快速发展，新辅助治疗方式联合免疫检查点抑制剂可以显着提高众多实体瘤的EFS、病理缓解率等。 免疫治疗在晚期宫颈癌的治疗中取得了显著成效，免疫检查点抑制剂联合化疗的治疗策略已成为晚期或复发PD-L1表达阳性宫颈癌的一线治疗方案，并新增西美利珠单抗（cimeplizumab） 2024年NCCN新指南中将其作为复发性转移性宫颈癌二线用药的首选方案，且不限于PD-L1表达阳性人群。 宫颈癌最新研究表明，将免疫疗法引入新辅助治疗阶段，使局部晚期宫颈癌（IB3、IIA2期及肿瘤直径≥4cm IIB/IIIC1r期）患者的病理缓解率大幅提高至38%，并且进一步分析患者术后病理因素显示，切口切缘阳性率仅为1. 2%，宫颈旁组织浸润率仅为2.5%，同时新辅助免疫治疗肿瘤直径≤2 cm的占69% ，超过50%的患者深部间质浸润≤1/3。 从机制上来说，越来越多的研究表明化疗具有免疫调节作用，宫颈癌新辅助化疗中常用的化疗药物包括顺铂和紫杉醇，可以通过增加肿瘤抗原性来调节效应T细胞反应，诱导免疫原性细胞死亡。细胞，破坏免疫抑制途径，增强效应 T 细胞反应以调节抗肿瘤 T 细胞反应。 进一步的研究表明，序贯化疗后免疫治疗保留了 PD-L1 抑制剂激活免疫反应的能力，可能是一种更好的给药策略。 因此，基于新辅助化疗在宫颈癌保守手术中的应用以及免疫联合新辅助化疗的最新发现和理论基础，我们期望通过新辅助免疫治疗的应用，实现IB2期宫颈癌患者的保守手术治疗。 IB2期宫颈癌通过减少患者的危险因素来达到ConCerV治疗标准，即满足筋膜外全子宫切除术的标准。
Cardunolizumab是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫疗法，通过“双解制动”实现免疫细胞激活，即通过同时抑制PD-1和CTLA-4两条免疫信号检查点通路间接释放和激活免疫细胞。 CTLA-4，从而增强免疫活性，加强抗肿瘤作用。 抗肿瘤活性。 卡杜尼珠单抗是全球首个用于肿瘤免疫治疗的双抗体新药，也是中国首个双特异性抗体新药，于2022年6月获得国家药品监督管理局批准，用于治疗既往含铂失败的复发或转移性宫颈癌患者化疗。 在II期临床试验中，心悸单药治疗的抗肿瘤活性令人鼓舞，长期生存获益显着。 中位随访 14.6 个月，既往含铂化疗失败的晚期宫颈癌患者，肺结单药治疗客观缓解率为 32.3%，其中完全缓解 14.1%（14 例），完全缓解 18.2%（18 例）。例）达到部分缓解，但尚未达到中位 OS，18 个月 OS 率为 51.2%。 此外，cardunolizumab在多种肿瘤的临床试验中表现出优异的疗效和安全性，包括肝细胞癌、肺癌和神经内分泌肿瘤。
本研究是一项基于近期免疫检查点抑制剂和新辅助化疗治疗IB2期（2018FIGO）宫颈癌患者研究的探索性临床试验，旨在评估卡杜尼利珠单抗联合铂类治疗后患者进行筋膜外子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术的可行性含化疗作为新辅助免疫治疗，观察治疗反应率、不良反应和并发症，评估患者生存情况。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Jing Chen
- 电话号码：086-027-8362
- 邮箱：chenjing3223@126.com
研究联系人备份
- 姓名：Gang Chen
- 电话号码：086-027-8362
- 邮箱：gumpc@126.com
学习地点
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Hubei
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Wuhan、Hubei、中国、430030
- 招聘中
- Tongji Hospital, Tongji Medical college, Huazhong University of Science and Technology
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首席研究员：
- Gang Chen
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接触：
- Jing Chen
- 电话号码：086-027-8362
- 邮箱：chenjing3223@126.com
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首席研究员：
- Kezhen Li
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接触：
- Gang Chen
- 电话号码：086-027-8362
- 邮箱：gumpc@126.com
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Shandong
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Jinan、Shandong、中国、250012
- 招聘中
- Qilu Hospital of Shandong University
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接触：
- Kun Song, PhD
- 电话号码：086-0531-82365891
- 邮箱：songkun2001226@163.com
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首席研究员：
- Kun Song, PhD
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副研究员：
- Qing Zhang, PhD
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副研究员：
- Chunping Qiu, PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 未经治疗的IB期宫颈癌IB2临床诊断（FIGO，2018年标准；分期由两名副资历或以上医师经妇科检查和影像学评估后确定）；
- 根据 RECIST 1.1 标准，基线时至少有一个可测量的病变，病变大小主要基于磁共振成像；
- 经病理证实的宫颈癌，包括宫颈鳞癌、腺癌（普通型）、腺鳞癌（G1或G2）；
- PD-L1表达阳性，综合阳性评分（CPS）≥1；
- 患者年龄≥18岁且≤70岁；
- ECOG评分≤1；
- 实验室检查：白细胞≥3。 5×109/L，NEU≥1。 5×109/L，PLT≥100×109/L，血清胆红素≤正常上限1.5倍，转氨酶≤正常上限1.5倍，BUN、Cr≤正常；
- 愿意跟进，良好的合规性；
- 愿意签署知情同意书，包括遵守知情同意书和计划中列出的要求和限制。
排除标准：
- 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史的受试者，但以下情况除外：白癜风、斑秃、格雷夫斯病、牛皮癣或过去 2 年内不需要全身治疗的湿疹、甲状腺功能减退症无症状或仅需要稳定剂量的激素替代疗法（由于自身免疫性甲状腺炎）、仅需要稳定剂量的胰岛素替代疗法的 1 型糖尿病、在儿童期完全消退且成年后不需要干预的哮喘，或在没有外部触发的情况下不会复发；
- 既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，包括但不限于其他抗 PD-1、抗 PD-L1 抗体、CTLA-4 抗体或抗免疫共刺激剂的抗体（例如抗 ICOS、CD40、CD137 的抗体） 、GITR、OX40靶标等），或任何其他针对肿瘤免疫作用机制的疗法；
- 已知对试验处方药物的任何成分和/或任何赋形剂过敏；
- 试验给药前 2 周内使用免疫抑制药物或用于免疫抑制的全身性皮质类固醇（> 10 mg/天的泼尼松或其他等效药物）；允许局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇；
- 试验前2周内服用过具有抗肿瘤作用的草药或具有免疫调节作用的药物（例如胸苷、干扰素、白细胞介素2）；
- 需要全身治疗的活动性全身感染；
- 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎；
- 未经治疗的慢性乙型肝炎患者，或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA大于1,000 IU/mL的乙型肝炎病毒携带者，或活动性丙型肝炎患者。非活动性HBsAg携带者，已接受治疗且病情稳定的乙型肝炎患者(HBV DNA < 1000 IU/mL)，并且丙型肝炎治愈的患者符合入组资格。HCV 抗体阳性受试者只有 HCV RNA 检测结果为阴性才有资格参加研究；
- 已知活动性结核病、疑似活动性结核病患者应进行胸部X线检查和痰液检查，结合临床症状和体征进行排除；
- 免疫缺陷或人类免疫缺陷病毒（HIV抗体阳性）；
- 患有活动性炎症性肠病或有此类疾病病史（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）的受试者。 无法吞咽或有吸收不良综合征、无法控制的恶心、呕吐、腹泻或其他严重干扰药物摄入和吸收的胃肠道疾病的受试者；
- 已知有症状或可能干扰免疫相关性肺炎检测或治疗的间质性肺疾病；
- 在第一次试验剂量前 4 周内注射活疫苗或减毒疫苗进行治疗，允许使用灭活季节性流感病毒疫苗；
- 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者；
- 近5年内有原发性恶性肿瘤病史；
- 允许在植入式输注装置首次给药前28天内接受过重大手术（例如开腹、开胸、器官切除等）和严重创伤的受试者；
- 有胃肠道穿孔、胃肠道瘘或女性生殖器瘘病史者；
- 不受控制的其他合并症、症状或病史，包括 (i) 患有以下心血管疾病或心血管危险因素之一的人：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、肺栓塞、急性/持续性心肌缺血、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或其他有临床意义/需要药物干预的动脉或静脉血栓形成、栓塞或脑缺血事件；以及 6 个月内出现充血性心力衰竭症状的人（纽约心脏协会 (NYHA) III 级及以上）； (ii) 首次给药前1个月内出现临床上显着的出血症状或有显着出血特征的病史，例如胃肠道出血、胃溃疡出血或血管炎； (iii)临床上活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿和胃肠道梗阻； (iv) 无法控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流腹水的腹水； ⑤ 肝、肾发育异常或手术史；
- 怀孕或哺乳期的女性患者；新辅助免疫治疗期间拒绝采取避孕措施的育龄妇女；
- 同时参与其他介入性临床试验；允许参加观察性、非干预性临床试验；
- 研究者认为可能导致接受研究药物存在风险或干扰研究药物安全性评估或研究结果解释的任何情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：ⅠB2期宫颈癌新辅助化疗免疫治疗
新辅助化疗+卡多尼单抗+根治性子宫切除术/筋膜外子宫切除术
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10 mg/kg（体重），60 分钟，静脉注射。
每 3 周重复一次，总共 3 个周期
其他名称：
260 毫克/平方米，持续 30 分钟。
每 3 周重复一次，总共 3 个周期。
其他名称：
75-80 毫克/平方米，静脉注射，1 毫克/分钟。
每 3 周重复一次，总共 3 个周期。
其他名称：
筋膜外子宫切除术 + 盆腔淋巴结切除术（或 SLN 标测）（适用于符合 ConCerv 标准的参与者）
根治性子宫切除术 + 盆腔淋巴结切除术 ± 主动脉旁淋巴结切除术（或 SLN 标测）（适用于不符合 ConCerv 标准的参与者）
冷刀锥切术（CKC）（针对3个周期化疗免疫治疗后肿瘤尺寸≤2cm的参与者）
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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符合 ConCerV 标准的患者百分比
大体时间：新辅助化学免疫治疗完成后2-4周，大约2年。
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定义为新辅助化学免疫治疗完成后约 2-4 周满足所有 ConCerV 标准的所有患者的比例 (%)。
ConCerV标准：无LVSI、切缘阴性、鳞状细胞癌（任何级别）、普通型腺癌（G1或G2/Silva A或B）或腺鳞癌（G1或G2）、肿瘤大小≤2 cm、浸润深度≤10 mm，未见转移病灶。
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新辅助化学免疫治疗完成后2-4周，大约2年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率，ORR
大体时间：最后一次新辅助治疗后 2-4 周和手术前。平均2年。
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由独立中央审查员根据 RECIST 1.1 版评估的完全缓解或部分缓解的患者比例。
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最后一次新辅助治疗后 2-4 周和手术前。平均2年。
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需要术后辅助治疗的患者比例
大体时间：手术期间和手术后；约2年
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根据2024年NCCN指南术后辅助治疗标准，肿瘤大小基于子宫颈锥切术前影像学评估的大小，以及基于锥切术和子宫切除术组合结果的其他病理结果
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手术期间和手术后；约2年
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手术并发症
大体时间：手术期间和手术后；约3年
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通过缝合修复的需要来衡量术中出血、血管损伤、膀胱损伤、直肠损伤和输尿管损伤；闭塞性神经损伤通过完全切断来测量，血管损伤需要记录损伤部位。
术后并发症包括：宫颈狭窄、宫颈机能不全、输尿管/膀胱/直肠/阴道瘘、内出血、盆腔感染、淋巴囊肿、淋巴瘘、下肢水肿、下肢静脉血栓、尿潴留、神经损伤、肠梗阻等。
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手术期间和手术后；约3年
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病理完全缓解
大体时间：手术期间；大约2年。
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病理完全缓解 (PCR) 是指不存在侵袭性/原位癌症和/或淋巴结
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手术期间；大约2年。
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总生存期、操作系统
大体时间：从随机化到死亡的时间。一共7年。
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从随机化到死亡的时间
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从随机化到死亡的时间。一共7年。
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无进展生存期
大体时间：直到最后一个病例登记后 5 年。总共7年。
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宫颈癌患者避免疾病进展的机会。
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直到最后一个病例登记后 5 年。总共7年。
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根据 CTCAE v5.0 评估，出现治疗中出现的不良事件的参与者人数
大体时间：通过学习完成，平均 5 年
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治疗引起的不良事件（TEAE）被定义为与研究药物的使用暂时相关的任何不利和非预期的体征、症状或疾病。
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通过学习完成，平均 5 年
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术后成功拔除导尿管的时间、尿潴留和尿失禁的发生率
大体时间：直至本次研究结束，一共7年。
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术后成功拔除导尿管的时间：从手术日期到拔除导尿管且不再需要重新插入之日的时间。 尿潴留：尿潴留定义为患者无法成功排尿，定义为拔除导尿管后经超声确定膀胱内残余尿量≥100 mL，或无法独立排尿需要重新插入导尿管。 尿失禁：通过病史和体格检查确定是否存在尿失禁。 |
直至本次研究结束，一共7年。
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患者报告的结果
大体时间：在基线、锥形活检前、子宫切除术后 1 周（如果参与者有辅助治疗结束后 1 周）、每次参与者随访时进行评估。一共7年。
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1.生活质量问卷（由QLQ-C30、QLQ-CX24组成）； 2.性健康调查问卷（由FSFI组成）； 3.卫生经济学问卷（由EQ-5D组成）
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在基线、锥形活检前、子宫切除术后 1 周（如果参与者有辅助治疗结束后 1 周）、每次参与者随访时进行评估。一共7年。
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Ding Ma、Tongji Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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