Neoadjuváns kemoimmunterápia és extrafasciális méheltávolítás IB2 méhnyakrák esetén

Kínában a méhnyakrák a legmagasabb előfordulási arányú női nemi szervek rosszindulatú daganata, és 2022-ben körülbelül 112 000 új méhnyakrák-eset és 14 000 haláleset lesz Kínában, az előfordulási esetek száma pedig az 1/5-ét teszi ki. a globális végösszegből. Az elmúlt években a méhnyakrák korai felismerésével és a HPV-oltás széles körű alkalmazásával egyre több beteget diagnosztizáltak korai stádiumban, ami arra késztette a kutatókat, hogy mélyreható vizsgálatokat végezzenek a korai méhnyakrák kezelésében. . mélyreható tanulmányok és vizsgálatok lefolytatására. A korai stádiumú méhnyakrák szokásos kezelése hosszú ideig a széles körű, radikális méheltávolítás és a kismedencei nyirokcsomók disszekciója volt, kielégítő eredményekkel és 73% és 98% közötti 5 éves teljes túlélési arányokkal. A radikális méheltávolítás lényege a széles méheltávolítás, amely biztosítja a méhnyak és a méh testének teljes eltávolítását, és negatív margót eredményez. Ez az eljárás azonban magas szövődményekkel jár. A szalagos penetráció mellett fontos neurovaszkuláris erek találhatók a parietális szövetekben, ami növeli az intraoperatív szövődmények kockázatát, mint például vérzés, idegsérülés, húgyúti és bélsérülés stb. Posztoperatív szövődmények, mint vizeletretenció, vizelet-inkontinencia, székletürítés Nehézségek, székrekedés, szexuális működési zavarok is felléphetnek a közeljövőben és hosszú távon is, amelyek súlyos problémákat okoznak a beteg életminőségében, különösen a fiatal betegek családi harmóniájában, társadalmi szerepvállalásában. A felismerés komoly zavarokat hoz.

Vitatott volt, hogy szükséges-e radikális méheltávolítás a paracervikális szövet eltávolításához a korai stádiumú méhnyakrákban. Tanulmányok beszámoltak arról, hogy a paracervicalis infiltráció valószínűsége kevesebb, mint 1% azoknál a betegeknél, akiknél a daganatok 2 cm-nél kisebb átmérőjűek, nincs lymphovascularis invázió, és nincs metasztázis a kismedencei nyirokcsomókban, ami elméleti alapot ad a konzervatív műtéthez. Az extrafasciális totális méheltávolítás egy konzervatív sebészeti eljárás, amely nem foglalja magában a parietális szövet eltávolítását, és biztonságos és hatékony alternatívája lehet a radikális méheltávolításnak, mint lehetőség a korai stádiumú, alacsony kockázatú méhnyakrákban szenvedő betegek számára, akiknek fenntartás nélküli termékenységi igénye van. 2018-ban a kutatók a SEER adatbázis segítségével elemezték és gyűjtötték az 1998 januárja és 2012 decembere közötti időszakra vonatkozó információkat azokról a betegekről, akiknél 1998 januárja és 2012 decembere között diagnosztizáltak 45 évesnél fiatalabb IB1 stádiumú méhnyakrákot, összehasonlítva a két műtétet. A nem-gyökös kimetszés és a méhnyakrák radikális kimetszés végrehajtásának módjai nem mutattak szignifikáns különbséget a betegségmentes túlélésben a két csoport között. Így a radikális műtét nem mutatott jobb onkológiai kimeneteleket, mint a méhnyak konizációja, a méheltávolítás vagy a méheltávolítás önmagában az IB1 stádiumú betegségben szenvedő betegeknél. A ConCerV vizsgálat, az első multicentrikus prospektív vizsgálat, amely a konzervatív műtétek korai stádiumú, alacsony kockázatú méhnyakrák esetén történő alkalmazását értékeli, a 2023-as NCCN irányelvek azt javasolják, hogy a korai stádiumú, alacsony kockázatú méhnyakrákot radikális kézzel kell kezelni. műtét, ha megfelel a ConCerv-kritériumoknak (tumorméret ≤2 cm, infiltráció mélysége ≤10 mm, és nincs metasztatikus elváltozás a képalkotáson), konzervatív sebészeti megközelítés kivitelezhető, azaz kúp kimetszése negatív szélekkel + kismedencei nyirokcsomó disszekció vagy SLN térképezés azoknak, akik megőrzik a termékenységet, illetve teljes extrafasciális méheltávolítás + kismedencei nyirokcsomó disszekció vagy SLN térképezés azoknak, akik nem tartják meg a termékenységet. Konkrétan az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 2023-as éves találkozóján egy nemzetközi randomizált, kontrollált fázis III vizsgálat (SHAPE), amelyet a Canadian Cancer Trials Group kezdeményezett, a korai stádiumú, alacsony kockázatú méhnyakrákban szenvedő betegek prognosztikai profilját hasonlította össze. akik radikális méheltávolításon és kismedencei nyirokcsomó disszekción estek át azokkal, akik csak méheltávolításon és kismedencei nyirokcsomó disszekción estek át, ami azt mutatta, hogy az egyszerű méheltávolításon átesett betegek kismedencei kiújulási aránya nem alacsonyabb volt, mint a radikális méheltávolításon átesetteknél, és Az egyszerű méheltávolításos csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt az akut nemkívánatos események és a posztoperatív vizeletretenció előfordulása, valamint javult a hüvelyi funkció. A fenti klinikai vizsgálatok erős klinikai bizonyítékot szolgáltatnak a korai stádiumú, alacsony kockázatú méhnyakrák konzervatív sebészetére, és számos jelentős iránymutatás-frissítéshez, valamint a korai stádiumú méhnyakrákban szenvedő betegek konzervatív sebészeti kezelésére való összpontosításhoz vezettek. 1B1 vagy magasabb stádiumú rák.

Az IB2-es stádiumú méhnyakrák esetében 2-4 cm-es tumorátmérővel a jelenlegi ellátási standard a radikális méheltávolítás, az 5 éves kiújulásmentes túlélési arány 87%. A 2018-as SEER adatbázis elemzése kimutatta, hogy a tumor elváltozás mérete ≥ A 2 cm a betegség progressziójának független kockázati tényezője volt, és más tanulmányok és irodalmi áttekintések kimutatták, hogy a lézió mérete a prognózis egyik legfontosabb előrejelzője, statisztikailag szignifikánsan nagyobb a kiújulás kockázata a 2 cm-nél nagyobb elváltozások esetén. Ez összefügghet azzal, hogy a nagyobb daganatátmérők egyidejűleg növelik a vascularis pozitív, mély intersticiális infiltráció stb. arányát, ezáltal növelik a posztoperatív rizikófaktorokat és a műtét után adjuváns kezelést igénylő betegek arányát. Így a jelenlegi irányelvek csak alacsony kockázatú korai stádiumú méhnyakrák esetén javasolják a nem kiterjedt totális extrafasciális méheltávolítást, amelyet nem terjesztettek ki az IB2 stádiumú betegekre, és a szakirodalomban ritkán számolnak be direkt konzervatív műtétről ebben a populációban.

A neoadjuváns kemoterápiát általában 4 cm-nél nagyobb helyi daganatátmérőjű méhnyakrákos betegek preoperatív kezelésében alkalmazzák. A neoadjuváns kemoterápia csökkentheti a daganatos lézió méretét, csökkentheti a paracervikális szövet mély mesenchymalis infiltrációjának, a paracervikális áttétek kockázatát, valamint a nyirokcsomó-metasztázisok pozitív határát, növelheti a radikális műtétek megvalósíthatóságát és csökkentheti a posztoperatív adjuváns terápia arányát. Egyre több adat támasztja alá, hogy a 2 cm-nél nagyobb átmérőjű daganatos betegeknél a neoadjuváns kemoterápia után a méhnyak konizációja vagy radikális méheltávolítása megőrzi a termékenységet, és jelentősen csökken azoknak a betegeknek az aránya, akiknél közepes és magas rizikófaktorok igényelnek posztoperatív sugárkezelést, jobb onkológiai és fertilitás mellett. eredmények. Ez új hajnalt hoz az 1B2-es stádiumú méhnyakrákban szenvedő betegek számára is, hogy konzervatív műtétet végezzenek. Az immunterápiás fázis és kezelés rohamos fejlődésével a neoadjuváns kezelési mód immunkontroll-gátlókkal kombinálva számos szolid tumorban jelentősen javíthatja az EFS-t, a patológiás remisszió arányát stb. Az immunterápia figyelemre méltó eredményeket ért el az előrehaladott méhnyakrák kezelésében, és a kemoterápiával kombinált immunkontroll-gátlók kezelési stratégiája az előrehaladott vagy visszatérő PD-L1 expresszió-pozitív méhnyakrák első vonalbeli kezelésévé vált, és a cimeplizumabot adták hozzá. a visszatérő áttétes méhnyakrák második vonalbeli gyógyszeres kezelési rendje a 2024-es új NCCN-irányelvben, amely nem korlátozódik a PD-L1 expressziós pozitív populációra. A méhnyakrákban végzett legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az immunterápia bevezetése a neoadjuváns kezelési fázisba nagymértékben, 38%-ra javította a lokálisan előrehaladott méhnyakrákos betegek (IB3, IIA2 és tumorátmérő ≥4 cm IIB/IIIC1r stádiumú) kóros remissziós arányát. A betegek posztoperatív patológiás tényezőinek további elemzése azt mutatta, hogy a bemetszés szélének pozitivitási aránya csak 1,2%, a paracervikális szöveti infiltráció aránya pedig csak 2,5%, míg a neoadjuváns immunterápiás tumor átmérőjének 69%-a ≤2 cm , és a betegek több mint 50%-ánál volt mély mesenchymalis infiltráció ≤1/3. Mechanikailag egyre több tanulmány kimutatta, hogy a kemoterápia immunmoduláló hatással bír, és a méhnyakrák neoadjuváns kemoterápiájában általánosan használt kemoterápiás szerek, köztük a ciszplatin és a paklitaxel, a tumor antigenicitásának növelésével módosíthatják az effektor T-sejt-választ, és az immunogén kórokozók halálát idézik elő. sejteket, megzavarja az immunszuppresszív utat, és fokozza az effektor T-sejt választ a tumorellenes T-sejtes válaszok szabályozására. További vizsgálatok kimutatták, hogy a kemoterápia és az immunterápia egymást követő alkalmazása megőrzi a PD-L1 inhibitorok azon képességét, hogy aktiválják az immunválaszt, és kiváló adagolási stratégia lehet. Ezért a neoadjuváns kemoterápia alkalmazása a méhnyakrák konzervatív sebészetében, valamint a neoadjuváns kemoterápiával kombinált immunizálás legújabb eredményei és elméleti alapjai alapján az IB2 stádiumú méhnyakrákos betegek konzervatív sebészeti kezelését várjuk a neoadjuváns immunterápia alkalmazásával. IB2 stádiumú méhnyakrák a betegek kockázati tényezőinek csökkentésével, hogy elérjék az extrafascialis teljes méheltávolítás kritériumainak megfelelő terápiás ConCerV kritériumokat.

A Cardunolizumab a világ első PD-1/CTLA-4 bispecifikus tumorimmunterápiája, amely az immunsejtek aktiválását "kettős fékezéssel" éri el, azaz közvetett módon felszabadítja és aktiválja az immunsejteket a PD-1 és a PD-1 és a két immunjel-ellenőrzőpont-útvonal egyidejű gátlásával. CTLA-4, ezáltal fokozza az immunaktivitást és erősíti a daganatellenes hatást. Daganatellenes tevékenység. A cadunilizumabot, a világ első új kettős antitestes gyógyszerét a daganatos immunterápiában, és az első új bispecifikus antitest gyógyszert Kínában, 2022 júniusában hagyta jóvá az Állami Gyógyszerügyi Hatóság olyan visszatérő vagy áttétes méhnyakrákos betegek kezelésére, akiknél korábban sikertelen volt a platinatartalmú kezelés. kemoterápia. A II. fázisú klinikai vizsgálatban a cardunculus monoterápia daganatellenes hatása biztató volt, és a hosszú távú túlélési előnyök jelentősek voltak. A medián 14,6 hónapos követés után a cardunculus monoterápia objektív remissziós aránya olyan előrehaladott méhnyakrákos betegeknél, akiknél korábban a platinatartalmú kemoterápia sikertelen volt, 32,3%, 14,1% (14 eset) ért el teljes remissziót, 18,2% (18). esetek) részleges remissziót értek el, és a medián OS-t még nem érték el, a 18 hónapos OS aránya 51,2%. Ezen túlmenően a cardunolizumab kiváló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott be a klinikai vizsgálatok során számos daganat esetében, beleértve a hepatocelluláris karcinómát, a tüdőrákot és a neuroendokrin daganatokat.

Ez a tanulmány egy feltáró klinikai vizsgálat, amely az IB2 stádiumú méhnyakrákban (2018 FIGO) szenvedő betegek immunkontroll-gátlóival és neoadjuváns kemoterápiájával kapcsolatos legújabb tanulmányokon alapul, hogy értékelje az extrafasciális méheltávolítás és a kismedencei nyirokcsomó disszekció megvalósíthatóságát cardunilizumab és platina kombinációját követően. -neoadjuváns immunterápiaként kemoterápiát tartalmazó kemoterápia, a kezelésre adott válaszarány, a mellékhatások és szövődmények megfigyelése, valamint a betegek túlélésének felmérése.