Neoadjuvante chemo-immunotherapie en extrafasciale hysterectomie voor IB2-baarmoederhalskanker

In China is baarmoederhalskanker de kwaadaardige tumor van het vrouwelijke voortplantingsstelsel met de hoogste incidentie, en in 2022 zullen er in China ongeveer 112.000 nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker en 14.000 sterfgevallen zijn, waarbij het aantal incidentiegevallen 1/5 bedraagt. van het mondiale totaal. Door de vroege detectie van baarmoederhalskanker en de brede toepassing van het HPV-vaccin zijn de afgelopen jaren steeds meer patiënten in een vroeg stadium gediagnosticeerd, wat onderzoekers ertoe heeft aangezet diepgaande studies en onderzoeken uit te voeren naar de behandeling van vroege baarmoederhalskanker. . om diepgaande studies en onderzoeken uit te voeren. Lange tijd bestond de standaardbehandeling voor baarmoederhalskanker in een vroeg stadium uit een brede radicale hysterectomie in combinatie met een bekkenlymfeklierdissectie, met bevredigende resultaten en een algehele vijfjaarsoverleving variërend van 73% tot 98%. De kern van radicale hysterectomie is brede hysterectomie, die volledige verwijdering van de baarmoederhals en het baarmoederlichaam garandeert en negatieve marges bereikt. Deze procedure gaat echter gepaard met hoge complicaties. Naast ligamenteuze penetratie zijn er belangrijke neurovasculaire vaten in de pariëtale weefsels, die het risico op intraoperatieve complicaties zoals bloedingen, zenuwbeschadiging, urineweg- en darmletsel enz. vergroten. Postoperatieve complicaties zoals urineretentie, urine-incontinentie, ontlasting Problemen, constipatie en seksuele disfunctie kunnen zich ook op de korte en lange termijn voordoen, wat ernstige problemen zal veroorzaken voor de levenskwaliteit van de patiënt, vooral voor de gezinsharmonie en de sociale rol van jonge patiënten. Realisatie brengt ernstige verstoringen met zich mee.

Het is controversieel of radicale hysterectomie nodig is om paracervicaal weefsel te verwijderen bij baarmoederhalskanker in een vroeg stadium. Studies hebben gemeld dat de kans op paracervicale infiltratie minder dan 1% bedraagt ​​bij patiënten met tumoren met een diameter van minder dan 2 cm, geen lymfovasculaire invasie en geen metastasen in de bekkenlymfeklieren, wat een theoretische basis biedt voor conservatieve chirurgie. Extrafasciale totale hysterectomie is een conservatieve chirurgische procedure waarbij geen pariëtaal weefsel wordt verwijderd en kan een veilig en effectief alternatief zijn voor radicale hysterectomie als optie voor patiënten met onvoorwaardelijke vruchtbaarheidsbehoeften bij baarmoederhalskanker in een vroeg stadium met een laag risico. In 2018 gebruikten onderzoekers de SEER-database om informatie uit de periode januari 1998 tot december 2012 te analyseren en verzamelen over patiënten bij wie tussen januari 1998 en december 2012 de diagnose werd gesteld en die <45 jaar oud waren met stadium IB1 baarmoederhalskanker. De modaliteiten van het uitvoeren van niet-radicale excisie en radicale excisie voor baarmoederhalskanker lieten geen significant verschil zien in ziektevrije overleving tussen de twee groepen. Radicale chirurgie liet dus geen betere oncologische resultaten zien vergeleken met cervicale conisatie, hysterectomie of hysterectomie alleen bij patiënten met stadium IB1-ziekte. Gebaseerd op de ConCerV-studie, de eerste prospectieve studie in meerdere centra om het gebruik van conservatieve chirurgie voor baarmoederhalskanker met een laag risico in een vroeg stadium te evalueren, suggereren de NCCN-richtlijnen uit 2023 dat baarmoederhalskanker met een laag risico in een vroeg stadium met radicale handtherapie moet worden behandeld. chirurgie als deze voldoet aan de ConCerv-criteria (tumorgrootte ≤2 cm, infiltratiediepte ≤10 mm en geen metastatische laesies bij beeldvorming), is een conservatieve chirurgische benadering haalbaar, d.w.z. kegelexcisie met negatieve marges + bekkenlymfklierdissectie of SLN mapping voor degenen die de vruchtbaarheid willen behouden, en totale extrafasciale hysterectomie + bekkenlymfeklierdissectie of SLN-mapping voor degenen die de vruchtbaarheid niet willen behouden. In het bijzonder vergeleek tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) in 2023 een internationale gerandomiseerde gecontroleerde fase III-studie (SHAPE), geïnitieerd door de Canadian Cancer Trials Group, het prognostische profiel van patiënten met baarmoederhalskanker in een vroeg stadium met een laag risico. die een radicale hysterectomie en bekkenlymfeklierdissectie ondergingen, vergeleken met degenen die alleen een hysterectomie en bekkenlymfeklierdissectie ondergingen, waaruit bleek dat patiënten die een eenvoudige hysterectomie ondergingen een niet-inferieur bekkenrecidiefpercentage over drie jaar hadden dan degenen die een radicale hysterectomie ondergingen, en dat de De groep met eenvoudige hysterectomie had een significant lagere incidentie van acute bijwerkingen en postoperatieve urineretentie en verbeterde vaginale functie. De bovenstaande klinische onderzoeken leveren sterk klinisch bewijs voor conservatieve chirurgie voor baarmoederhalskanker met een laag risico in een vroeg stadium en hebben geleid tot een reeks belangrijke updates van de richtlijnen en een uitbreiding van onze focus naar conservatieve chirurgische behandeling van patiënten met baarmoederhalskanker in een vroeg stadium. kanker in stadium 1B1 of hoger.

Voor stadium IB2 baarmoederhalskanker met een tumordiameter van 2-4 cm is de huidige zorgstandaard radicale hysterectomie, met een vijfjaars recidiefvrije overleving van 87%. Een analyse van de SEER-database uit 2018 toonde aan dat de tumorlaesiegrootte ≥ 2 cm was een onafhankelijke risicofactor voor ziekteprogressie, en andere onderzoeken en literatuuroverzichten hebben aangetoond dat de grootte van de laesie een van de belangrijkste voorspellers van de prognose is, met een statistisch significant hoger risico op herhaling voor laesies ≥2 cm. Dit kan verband houden met het feit dat grotere tumordiameters tegelijkertijd het aandeel vasculair-positieve, diepe interstitiële infiltratie enz. vergroten, waardoor de postoperatieve risicofactoren toenemen en het aandeel patiënten dat adjuvante therapie nodig heeft na de operatie. De huidige richtlijnen bevelen dus alleen niet-extensieve totale extrafasciale hysterectomie aan voor baarmoederhalskanker met een laag risico in een vroeg stadium, die niet is uitgebreid naar patiënten met stadium IB2, en directe conservatieve chirurgie in deze populatie wordt zelden gerapporteerd in de literatuur.

Neoadjuvante chemotherapie wordt vaak gebruikt bij de preoperatieve behandeling van patiënten met baarmoederhalskanker met een lokale tumordiameter >4 cm. Neoadjuvante chemotherapie kan de omvang van de tumorlaesie verkleinen, het risico op diepe mesenchymale infiltratie van paracervicaal weefsel, paracervicale metastasen en positieve marges voor lymfekliermetastasen verminderen, de haalbaarheid van radicale chirurgie vergroten en het aandeel postoperatieve adjuvante therapie verminderen. Er zijn steeds meer gegevens die ondersteunen dat bij patiënten met tumoren met een diameter ≥ 2 cm, cervicale conisatie of radicale hysterectomie na neoadjuvante chemotherapie de vruchtbaarheid in stand houdt en dat het aandeel patiënten met intermediaire en hoge risicofactoren die postoperatieve radiotherapie nodig hebben aanzienlijk afneemt, met betere oncologische en vruchtbaarheidseffecten. uitkomsten. Dit brengt ook een nieuwe dageraad voor patiënten met stadium 1B2 baarmoederhalskanker om conservatieve chirurgie te ondergaan. Met de snelle ontwikkeling van de immunotherapiefase en -behandeling kan de neoadjuvante behandelingsmodaliteit in combinatie met immuuncheckpointremmers de EFS, het pathologische remissiepercentage, enz. bij talrijke solide tumoren aanzienlijk verbeteren. Immunotherapie heeft opmerkelijke resultaten geboekt bij de behandeling van gevorderde baarmoederhalskanker, en de behandelstrategie van immuuncheckpointremmers in combinatie met chemotherapie is de eerstelijnsbehandeling geworden voor gevorderde of recidiverende PD-L1-expressie-positieve baarmoederhalskanker, en cimeplizumab is hieraan toegevoegd. een voorkeursregime voor de tweedelijnsmedicatie voor recidiverende gemetastaseerde baarmoederhalskanker in de nieuwe NCCN-richtlijn van 2024, die niet beperkt is tot PD-L1-expressie-positieve populatie. De meest recente onderzoeken naar baarmoederhalskanker hebben aangetoond dat de introductie van immunotherapie in de neoadjuvante behandelingsfase het pathologische remissiepercentage van patiënten met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker (IB3, IIA2 en tumordiameter ≥4 cm stadium IIB/IIIC1r) aanzienlijk verbeterde tot 38%, en Verdere analyse van de postoperatieve pathologische factoren van de patiënt toonde aan dat het positiviteitspercentage van de incisiemarge slechts 1,2% bedroeg en het percentage paracervicale weefselinfiltratie slechts 2,5%, terwijl 69% van de neo-adjuvante immunotherapie-tumordiameter ≤2 cm was. en meer dan 50% van de patiënten had diepe mesenchymale infiltratie ≤1/3. Mechanistisch gezien hebben steeds meer onderzoeken aangetoond dat chemotherapie een immuunmodulerend effect heeft, en chemotherapeutische middelen die gewoonlijk worden gebruikt bij neoadjuvante chemotherapie voor baarmoederhalskanker, waaronder cisplatine en paclitaxel, kunnen de effector-T-celrespons moduleren door de antigeniciteit van de tumor te verhogen, waardoor de dood van immunogene cellen wordt geïnduceerd. cellen, waardoor de immunosuppressieve route wordt verstoord en de effector-T-celreactie wordt versterkt om antitumor-T-celreacties te reguleren. Verdere onderzoeken hebben aangetoond dat opeenvolgende toediening van chemotherapie gevolgd door immunotherapie het vermogen van PD-L1-remmers om de immuunrespons te activeren behoudt en een superieure doseringsstrategie zou kunnen zijn. Daarom verwachten we, op basis van de toepassing van neoadjuvante chemotherapie bij conservatieve chirurgie voor baarmoederhalskanker en de nieuwste bevindingen en de theoretische basis van immunisatie gecombineerd met neoadjuvante chemotherapie, een conservatieve chirurgische behandeling te bereiken voor patiënten met stadium IB2 baarmoederhalskanker door de toepassing van neoadjuvante immunotherapie bij baarmoederhalskanker. baarmoederhalskanker in stadium IB2 door de risicofactoren van patiënten te verminderen om therapeutische ConCerV-criteria te bereiken die voldoen aan de criteria voor extrafasciale totale hysterectomie.

Cardunolizumab is 's werelds eerste PD-1/CTLA-4 bispecifieke tumorimmunotherapie die immuuncelactivering bereikt door "dubbele de-braking", d.w.z. het indirect vrijgeven en activeren van immuuncellen door gelijktijdig de twee immuunsignaleringsroutes van PD-1 en PD-1 te remmen. CTLA-4, waardoor de immuunactiviteit wordt versterkt en het antitumoreffect wordt versterkt. Anti-tumor activiteit. Cadunilizumab, 's werelds eerste nieuwe medicijn met dubbele antilichamen voor tumorimmunotherapie en het eerste nieuwe bispecifieke antilichaammedicijn in China, werd in juni 2022 door de State Drug Administration goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker bij wie eerder platina-bevattende behandelingen niet zijn aangeslagen. chemotherapie. In de klinische fase II-studie was de antitumoractiviteit van cardunculus-monotherapie bemoedigend en was het overlevingsvoordeel op de lange termijn aanzienlijk. Bij een mediane follow-up van 14,6 maanden bedroeg het objectieve remissiepercentage van cardunculus-monotherapie bij patiënten met gevorderde baarmoederhalskanker bij wie eerdere platinabevattende chemotherapie had gefaald 32,3%, waarbij 14,1% (14 gevallen) volledige remissie bereikte, 18,2% (18 gevallen). gevallen) waarbij een gedeeltelijke remissie werd bereikt, en de mediane OS was nog niet bereikt, met een OS-percentage over 18 maanden van 51,2%. Bovendien heeft cardunolizumab uitstekende werkzaamheid en veiligheid aangetoond in klinische onderzoeken bij een verscheidenheid aan tumoren, waaronder hepatocellulair carcinoom, longkanker en neuro-endocriene tumoren.

Deze studie is een verkennend klinisch onderzoek gebaseerd op recente onderzoeken naar immuuncheckpointremmers en neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met stadium IB2 (2018 FIGO) baarmoederhalskanker, om de haalbaarheid van extrafasciale hysterectomie plus bekkenlymfeklierdissectie te evalueren bij patiënten na cardunilizumab in combinatie met platina. -bevattende chemotherapie als neoadjuvante immunotherapie, om de respons op de behandeling, de bijwerkingen en complicaties te observeren en om de overleving van de patiënt te beoordelen.