Neoadjuwantowa chemioimmunoterapia i pozapowięziowa histerektomia w leczeniu raka szyjki macicy IB2

W Chinach rak szyjki macicy jest nowotworem złośliwym żeńskiego układu rozrodczego o najwyższym współczynniku zapadalności. W 2022 r. w Chinach odnotuje się około 112 000 nowych przypadków raka szyjki macicy i 14 000 zgonów, przy czym liczba zachorowań będzie stanowić 1/5 całości globalnej. W ostatnich latach wraz z wczesnym wykrywaniem raka szyjki macicy i powszechnym stosowaniem szczepionek przeciwko HPV coraz więcej pacjentek zostaje zdiagnozowanych we wczesnym stadium, co skłoniło badaczy do przeprowadzenia pogłębionych badań i badań nad leczeniem wczesnego raka szyjki macicy . do prowadzenia pogłębionych badań i dochodzeń. Od dawna standardowym leczeniem raka szyjki macicy we wczesnym stadium jest szeroka radykalna histerektomia połączona z wycięciem węzłów chłonnych miednicy, z zadowalającymi wynikami i odsetkiem 5-letnich przeżyć całkowitych wahających się od 73% do 98%. Istotą radykalnej histerektomii jest szeroka histerektomia, która zapewnia całkowite usunięcie szyjki macicy i trzonu macicy oraz uzyskanie marginesów ujemnych. Zabieg ten wiąże się jednak z dużymi powikłaniami. Oprócz penetracji więzadeł, w tkankach ciemieniowych znajdują się ważne naczynia nerwowo-naczyniowe, co zwiększa ryzyko powikłań śródoperacyjnych, takich jak krwawienie, uszkodzenie nerwów, uszkodzenie dróg moczowych i jelit itp. Powikłania pooperacyjne, takie jak zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, defekacja W najbliższej i dalszej perspektywie mogą również wystąpić trudności, zaparcia i dysfunkcje seksualne, co spowoduje poważne problemy w jakości życia pacjenta, zwłaszcza w zakresie harmonii rodzinnej i roli społecznej młodych pacjentów. Urzeczywistnienie przynosi poważne zakłócenia.

Kontrowersje budzi konieczność radykalnej histerektomii w celu usunięcia tkanki okołoszyjkowej we wczesnym stadium raka szyjki macicy. Badania wykazały, że prawdopodobieństwo nacieku okołoszyjkowego jest mniejsze niż 1% u pacjentek z guzami o średnicy mniejszej niż 2 cm, bez nacieku naczyń limfatycznych i przerzutów w węzłach chłonnych miednicy, co stanowi teoretyczną podstawę chirurgii zachowawczej. Całkowita histerektomia pozapowięziowa jest konserwatywną procedurą chirurgiczną, która nie obejmuje usuwania tkanki ciemieniowej i może stanowić bezpieczną i skuteczną alternatywę dla radykalnej histerektomii jako opcja u pacjentek z niezarezerwowanymi potrzebami w zakresie płodności we wczesnym stadium raka szyjki macicy niskiego ryzyka. W 2018 roku badacze wykorzystali bazę danych SEER do analizy i zebrania informacji z okresu od stycznia 1998 do grudnia 2012 na temat pacjentek, u których w okresie od stycznia 1998 do grudnia 2012 roku zdiagnozowano raka szyjki macicy w wieku < 45 lat w stopniu IB1, porównując dwie metody chirurgiczne sposobów wykonywania nieradykalnego i radykalnego wycięcia raka szyjki macicy, nie wykazały istotnej różnicy w przeżyciu wolnym od choroby pomiędzy obiema grupami. Zatem radykalna operacja nie wykazała lepszych wyników onkologicznych w porównaniu z konizacją szyjki macicy, histerektomią lub samą histerektomią u pacjentów w stadium choroby IB1. Na podstawie badania ConCerV, pierwszego wieloośrodkowego prospektywnego badania oceniającego zastosowanie chirurgii zachowawczej w leczeniu raka szyjki macicy we wczesnym stadium niskiego ryzyka, wytyczne NCCN z 2023 r. sugerują, że rak szyjki macicy we wczesnym stadium niskiego ryzyka należy leczyć radykalnie ręcznie. operację, jeśli spełnia kryteria ConCerv (wielkość guza ≤2 cm, głębokość nacieku ≤10 mm oraz brak zmian przerzutowych w badaniach obrazowych), możliwe jest leczenie zachowawcze, tj. wycięcie stożka z ujemnymi marginesami + wycięcie węzłów chłonnych miednicy lub SLN mapowanie dla tych, którzy zachowają płodność, oraz całkowita histerektomia pozapowięziowa + wycięcie węzłów chłonnych miednicy lub mapowanie SLN dla tych, którzy nie zachowają płodności. W szczególności podczas dorocznego spotkania Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2023 r. w międzynarodowym randomizowanym, kontrolowanym badaniu III fazy (SHAPE) zainicjowanym przez Canadian Cancer Trials Group porównano profil prognostyczny pacjentek z rakiem szyjki macicy we wczesnym stadium o niskim ryzyku u kobiet, które przeszły radykalną histerektomię i wycięcie węzłów chłonnych miednicy, z tymi, które przeszły samą histerektomię i wycięcie węzłów chłonnych miednicy, co wykazało, że u pacjentek, które przeszły prostą histerektomię, odsetek nawrotów w obrębie miednicy mniejszej w ciągu 3 lat był nie gorszy niż u pacjentek, które przeszły radykalną histerektomię, oraz że w grupie poddanej prostej histerektomii stwierdzono znacznie mniejszą częstość występowania ostrych zdarzeń niepożądanych i pooperacyjnego zatrzymania moczu oraz lepszą funkcję pochwy. Powyższe badania kliniczne dostarczają mocnych dowodów klinicznych na zasadność chirurgii zachowawczej w przypadku wczesnego stadium raka szyjki macicy niskiego ryzyka i doprowadziły do ​​szeregu ważnych aktualizacji wytycznych, a także rozszerzenia naszej uwagi na zachowawcze leczenie chirurgiczne pacjentek z wczesnym stadium raka szyjki macicy nowotwór w stadium 1B1 lub wyższym.

W przypadku raka szyjki macicy w stopniu IB2 z guzem o średnicy 2–4 cm obecnym standardem leczenia jest radykalna histerektomia, przy 5-letnim wskaźniku przeżycia bez nawrotu wynoszącym 87%. Analiza bazy danych SEER 2018 wykazała, że ​​wielkość zmiany nowotworowej ≥ 2 cm było niezależnym czynnikiem ryzyka progresji choroby, a inne badania i przeglądy literatury wykazały, że wielkość zmiany jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych rokowania, przy statystycznie istotnie wyższym ryzyku nawrotu w przypadku zmian ≥2 cm. Może to mieć związek z faktem, że większe średnice guza jednocześnie zwiększają odsetek nacieków naczyniowo-dodatnich, głębokiego nacieku śródmiąższowego itp., zwiększając tym samym pooperacyjne czynniki ryzyka i odsetek pacjentów wymagających leczenia uzupełniającego po operacji. Dlatego obecne wytyczne zalecają jedynie nierozległą całkowitą histerektomię pozapowięziową w przypadku raka szyjki macicy we wczesnym stadium niskiego ryzyka, która nie została rozszerzona na pacjentki w stopniu IB2, a bezpośrednia operacja zachowawcza w tej populacji jest rzadko opisywana w literaturze.

Chemioterapia neoadiuwantowa jest powszechnie stosowana w przedoperacyjnym leczeniu chorych na raka szyjki macicy, u których średnica guza miejscowego przekracza 4 cm. Chemioterapia neoadjuwantowa może zmniejszyć wielkość zmiany nowotworowej, zmniejszyć ryzyko głębokiego nacieku mezenchymalnego tkanki okołoszyjkowej, przerzutów okołoszyjkowych i dodatnich marginesów przerzutów do węzłów chłonnych, zwiększyć wykonalność radykalnej operacji i zmniejszyć odsetek pooperacyjnej terapii uzupełniającej. Coraz więcej danych potwierdza, że ​​u pacjentek z guzami o średnicy ≥2 cm konizacja szyjki macicy lub radykalna histerektomia po chemioterapii neoadjuwantowej pozwala zachować płodność oraz że odsetek pacjentek z czynnikami średniego i wysokiego ryzyka wymagających radioterapii pooperacyjnej znacznie się zmniejsza, przy lepszych wynikach onkologicznych i płodności wyniki. To także nowa szansa dla pacjentek z rakiem szyjki macicy w stadium 1B2 na leczenie zachowawcze. Wraz z szybkim rozwojem fazy i leczenia immunoterapii, metoda leczenia neoadjuwantowego w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego może znacząco poprawić EFS, wskaźnik remisji patologicznej itp. w wielu guzach litych. Immunoterapia osiągnęła niezwykłe wyniki w leczeniu zaawansowanego raka szyjki macicy, a strategia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego w połączeniu z chemioterapią stała się leczeniem pierwszego rzutu w przypadku zaawansowanego lub nawrotowego raka szyjki macicy z ekspresją PD-L1, a jako lek dodano cymeplizumab. preferowany schemat leczenia drugiego rzutu w przypadku nawrotowego raka szyjki macicy z przerzutami w nowych wytycznych NCCN z 2024 r., które nie ograniczają się do populacji z dodatnią ekspresją PD-L1. Najnowsze badania dotyczące raka szyjki macicy wykazały, że wprowadzenie immunoterapii do fazy leczenia neoadjuwantowego znacznie poprawiło odsetek remisji patologicznej u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy (IB3, IIA2 i średnica guza ≥4 cm, stopień zaawansowania IIB/IIIC1r) do 38%, a dalsza analiza pooperacyjnych czynników patologicznych u pacjentek wykazała, że ​​odsetek dodatnich brzegów nacięcia wyniósł zaledwie 1,2%, a stopień nacieku tkanki okołoszyjkowej tylko 2,5%, natomiast 69% średnicy guza po immunoterapii neoadjuwantowej wynosiło ≤2 cm , a u ponad 50% pacjentów występował głęboki naciek mezenchymalny ≤1/3. Mechanicznie coraz więcej badań wykazało, że chemioterapia ma działanie immunomodulujące, a środki chemioterapeutyczne powszechnie stosowane w chemioterapii neoadjuwantowej raka szyjki macicy, w tym cisplatyna i paklitaksel, mogą modulować odpowiedź efektorowych komórek T poprzez zwiększenie antygenowości nowotworu, wywołując śmierć immunogennych komórek nowotworowych. komórek, zakłócając szlak immunosupresyjny i wzmacniając odpowiedź efektorowych komórek T w celu regulacji przeciwnowotworowej odpowiedzi komórek T. Dalsze badania wykazały, że sekwencyjne podawanie chemioterapii, a następnie immunoterapii pozwala zachować zdolność inhibitorów PD-L1 do aktywacji odpowiedzi immunologicznej i może stanowić lepszą strategię dawkowania. Dlatego też, opierając się na zastosowaniu chemioterapii neoadjuwantowej w chirurgii zachowawczej raka szyjki macicy oraz najnowszych doniesieniach i podstawach teoretycznych szczepień skojarzonych z chemioterapią neoadjuwantową, spodziewamy się osiągnięcia zachowawczego leczenia chirurgicznego u pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu IB2 poprzez zastosowanie immunoterapii neoadjuwantowej w raka szyjki macicy w stopniu IB2 poprzez redukcję czynników ryzyka u pacjentek w celu osiągnięcia terapeutycznych kryteriów ConCerV spełniających kryteria całkowitej histerektomii pozapowięziowej.

Kardunolizumab to pierwsza na świecie dwuswoista immunoterapia nowotworów PD-1/CTLA-4, która umożliwia aktywację komórek odpornościowych poprzez „podwójne hamowanie”, tj. pośrednie uwalnianie i aktywację komórek odpornościowych poprzez jednoczesne hamowanie dwóch szlaków kontrolnych sygnalizacji immunologicznej: PD-1 i PD-1. CTLA-4, zwiększając tym samym aktywność immunologiczną i wzmacniając działanie przeciwnowotworowe. Działanie przeciwnowotworowe. Kadunilizumab, pierwszy na świecie nowy lek oparty na podwójnych przeciwciałach do immunoterapii nowotworów i pierwszy nowy lek na bazie przeciwciał dwuswoistych w Chinach, został zatwierdzony przez Państwową Agencję ds. Leków w czerwcu 2022 r. do leczenia pacjentek z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, u których wcześniej nie udało się uzyskać leczenia zawierającego platynę chemoterapia. W badaniu klinicznym fazy II działanie przeciwnowotworowe monoterapii Cardunculus było zachęcające, a korzyści w zakresie długoterminowego przeżycia były znaczące. Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 14,6 miesiąca obiektywny wskaźnik remisji w przypadku monoterapii mięśnia sercowego u pacjentek z zaawansowanym rakiem szyjki macicy, u których wcześniejsza chemioterapia zawierająca platynę zakończyła się niepowodzeniem, wyniósł 32,3%, z czego całkowitą remisję osiągnięto u 14,1% (14 przypadków), a u 18,2% (18 przypadkach) osiągnięto częściową remisję, a mediana OS nie została jeszcze osiągnięta, a wskaźnik OS w ciągu 18 miesięcy wyniósł 51,2%. Ponadto kardunolizumab wykazał doskonałą skuteczność i bezpieczeństwo w badaniach klinicznych w leczeniu różnych nowotworów, w tym raka wątrobowokomórkowego, raka płuc i nowotworów neuroendokrynnych.

Niniejsze badanie jest eksploracyjnym badaniem klinicznym opartym na niedawnych badaniach inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych i chemioterapii neoadiuwantowej u pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu IB2 (2018 FIGO), mającym na celu ocenę wykonalności pozapowięziowej histerektomii z wycięciem węzłów chłonnych miednicy u pacjentek po leczeniu karunilizumabem w skojarzeniu z platyną - zawierające chemioterapię jako immunoterapię neoadjuwantową, w celu obserwacji odsetka odpowiedzi na leczenie, działań niepożądanych i powikłań oraz oceny przeżycia pacjenta.