Neoadjuvantní chemoimunoterapie a extrafasciální hysterektomie u IB2 rakoviny děložního čípku

V Číně je rakovina děložního čípku zhoubným nádorem ženského reprodukčního traktu s nejvyšší incidencí a v roce 2022 bude v Číně asi 112 000 nových případů rakoviny děložního čípku a 14 000 úmrtí, přičemž počet případů výskytu bude představovat 1/5 z globálního součtu. V posledních letech, s časnou detekcí rakoviny děložního čípku a širokou aplikací vakcíny proti HPV, bylo stále více pacientek diagnostikováno v rané fázi, což přimělo vědce k provedení hloubkových studií a vyšetřování léčby časné rakoviny děložního čípku. . provádět hloubkové studie a vyšetřování. Po dlouhou dobu byla standardní léčbou raného stadia karcinomu děložního čípku široká radikální hysterektomie kombinovaná s disekcí pánevních lymfatických uzlin s uspokojivými výsledky a 5letým celkovým přežitím v rozmezí od 73 % do 98 %. Jádrem radikální hysterektomie je široká hysterektomie, která zajišťuje úplné odstranění děložního čípku a těla dělohy a dosahuje negativních okrajů. Tento postup je však spojen s vysokými komplikacemi. Kromě vazivového průniku jsou v parietálních tkáních důležité neurovaskulární cévy, které zvýší riziko intraoperačních komplikací, jako je krvácení, poranění nervů, poranění močových cest a střev atd. Pooperační komplikace jako retence moči, inkontinence moči, defekace v blízké i dlouhodobé budoucnosti se mohou vyskytnout i obtíže, zácpa a sexuální dysfunkce, které způsobí vážné problémy s kvalitou života pacienta, zejména s rodinnou harmonií a sociální rolí mladých pacientů. Realizace přináší vážné poruchy.

Bylo sporné, zda je radikální hysterektomie nezbytná k odstranění paracervikální tkáně u časného stadia rakoviny děložního čípku. Studie uvádějí, že pravděpodobnost paracervikální infiltrace je menší než 1 % u pacientů s nádory menšími než 2 cm v průměru, bez lymfovaskulární invaze a bez metastáz v pánevních lymfatických uzlinách, což poskytuje teoretický základ pro konzervativní operaci. Extrafasciální totální hysterektomie je konzervativní chirurgický zákrok, který nezahrnuje odstranění parietální tkáně a může být bezpečnou a účinnou alternativou k radikální hysterektomii jako možnost pro pacientky s neomezenou potřebou plodnosti v časném stadiu nízkorizikového karcinomu děložního hrdla. V roce 2018 výzkumníci použili databázi SEER k analýze a sběru informací od ledna 1998 do prosince 2012 o pacientech, u kterých byla diagnostikována od ledna 1998 do prosince 2012, kterým bylo < 45 let s rakovinou děložního čípku stadia IB1, a porovnali dva chirurgické zákroky. způsoby provádění neradikální excize a radikální excize u karcinomu děložního čípku neprokázaly žádný významný rozdíl v přežití bez onemocnění mezi těmito dvěma skupinami. Radikální operace tedy neprokázala lepší onkologické výsledky ve srovnání s konizací děložního hrdla, hysterektomií nebo samotnou hysterektomií u pacientek s onemocněním ve stadiu IB1. Na základě studie ConCerV, první multicentrické prospektivní studie hodnotící použití konzervativní chirurgie u raného stadia rakoviny děložního čípku s nízkým rizikem, směrnice NCCN z roku 2023 naznačují, že rakovina děložního hrdla v raném stádiu s nízkým rizikem by měla být léčena radikální rukou. operace, pokud splňuje kritéria ConCerv (velikost tumoru ≤ 2 cm, hloubka infiltrace ≤ 10 mm a žádné metastatické léze na zobrazení), je možný konzervativní chirurgický přístup, tj. excize konusu s negativními okraji + disekce pánevních lymfatických uzlin nebo SLN mapování pro ty, kteří si zachovají plodnost, a totální extrafasciální hysterektomie + disekce pánevních lymfatických uzlin nebo mapování SLN pro ty, kteří si nezachovají plodnost. Konkrétně na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v roce 2023 srovnávala mezinárodní randomizovaná kontrolovaná studie fáze III (SHAPE), kterou zahájila Canadian Cancer Trials Group, prognostický profil pacientek s raným stádiem rakoviny děložního čípku s nízkým rizikem. kteří podstoupili radikální hysterektomii a disekci pánevních lymfatických uzlin s těmi, kteří podstoupili hysterektomii a disekci pánevních lymfatických uzlin samotnou, což ukázalo, že pacientky, které podstoupily jednoduchou hysterektomii, měly noninferiorní 3letou míru recidivy pánve než ty, které podstoupily radikální hysterektomii, a že skupina s jednoduchou hysterektomií měla významně nižší výskyt akutních nežádoucích příhod a pooperační retence moči a zlepšenou vaginální funkci. Výše uvedené klinické studie poskytují silné klinické důkazy pro konzervativní chirurgický zákrok u raného stadia karcinomu děložního čípku s nízkým rizikem a vedly k řadě zásadních aktualizací směrnic a také k rozšíření našeho zaměření na konzervativní chirurgickou léčbu pacientek s cervikálním onemocněním v časném stadiu rakovina ve stadiu 1B1 nebo vyšší.

U karcinomu děložního čípku stadia IB2 s průměrem nádoru 2–4 cm je současným standardem péče radikální hysterektomie s 5letou mírou přežití bez recidivy 87 %. Analýza databáze SEER z roku 2018 ukázala, že velikost nádorové léze ≥ 2 cm byly nezávislým rizikovým faktorem progrese onemocnění a další studie a literární přehledy ukázaly, že velikost lézí je jedním z nejdůležitějších prediktorů prognózy se statisticky významně vyšším rizikem recidivy u lézí ≥2 cm. To může souviset s tím, že větší průměry nádorů současně zvyšují podíl vaskulárně pozitivní, hluboké intersticiální infiltrace apod., a tím zvyšují pooperační rizikové faktory a podíl pacientů vyžadujících po operaci adjuvantní léčbu. Současné doporučené postupy tedy doporučují pouze nerozsáhlou totální extrafasciální hysterektomii u nízkorizikového časného stadia karcinomu děložního hrdla, která nebyla rozšířena na pacientky ve stádiu IB2, a přímá konzervativní operace v této populaci je v literatuře uváděna jen zřídka.

Neoadjuvantní chemoterapie se běžně používá v předoperační léčbě pacientek s karcinomem děložního hrdla s lokálním průměrem tumoru > 4 cm. Neoadjuvantní chemoterapie může snížit velikost nádorové léze, snížit riziko hluboké mezenchymální infiltrace paracervikální tkáně, paracervikálních metastáz a pozitivních okrajů pro metastázy lymfatických uzlin, zvýšit proveditelnost radikální operace a snížit podíl pooperační adjuvantní terapie. Přibývá údajů, které podporují, že u pacientek s nádory o průměru ≥ 2 cm zachovává fertilita konizace děložního hrdla nebo radikální hysterektomie po neoadjuvantní chemoterapii a že podíl pacientek se středními a vysokými rizikovými faktory vyžadujícími pooperační radioterapii významně klesá s lepší onkologickou a fertilitou. výsledky. To také přináší nový úsvit pro pacientky s rakovinou děložního čípku stadia 1B2, aby podstoupily konzervativní operaci. S rychlým rozvojem fáze a léčby imunoterapie může neoadjuvantní léčebná modalita v kombinaci s inhibitory imunitního kontrolního bodu významně zlepšit EFS, míru patologické remise atd. u řady solidních nádorů. Imunoterapie dosáhla pozoruhodných výsledků v léčbě pokročilého karcinomu děložního hrdla a léčebná strategie inhibitorů imunitního kontrolního bodu kombinovaná s chemoterapií se stala léčbou první volby pokročilého nebo recidivujícího karcinomu děložního hrdla s pozitivní expresí PD-L1 a byl přidán cimeplizumab jako preferovaný režim pro léky druhé linie pro recidivující metastatický karcinom děložního čípku v novém pokynu NCCN z roku 2024, který není omezen na populaci pozitivní na expresi PD-L1. Nejnovější studie u karcinomu děložního hrdla prokázaly, že zavedení imunoterapie do neoadjuvantní léčebné fáze výrazně zlepšilo míru patologické remise u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla (IB3, IIA2 a průměr tumoru ≥4 cm stadium IIB/IIIC1r) na 38 %, a další analýza pooperačních patologických faktorů pacientů ukázala, že míra pozitivity okraje incize byla pouze 1,2 % a míra infiltrace paracervikální tkáně pouze 2,5 %, zatímco průměr nádoru při neoadjuvantní imunoterapii ≤ 2 cm byl 69 %. a více než 50 % pacientů mělo hlubokou mezenchymální infiltraci ≤1/3. Mechanicky stále více studií prokázalo, že chemoterapie má imunomodulační účinek, a chemoterapeutika běžně používaná v neoadjuvantní chemoterapii rakoviny děložního čípku, včetně cisplatiny a paclitaxelu, mohou modulovat odpověď efektorových T-buněk zvýšením antigenicity nádoru a indukovat smrt imunogenních buněk. Buňky, narušují imunosupresivní dráhu a zvyšují odpověď efektorových T-buněk pro regulaci protinádorových odpovědí T-buněk. Další studie ukázaly, že sekvenční podávání chemoterapie následované imunoterapií zachovává schopnost inhibitorů PD-L1 aktivovat imunitní odpověď a může být lepší strategií dávkování. Proto na základě aplikace neoadjuvantní chemoterapie v konzervativní chirurgii karcinomu děložního hrdla a nejnovějších poznatků a teoretických základů imunizace kombinované s neoadjuvantní chemoterapií předpokládáme dosažení konzervativní chirurgické léčby u pacientek s karcinomem děložního hrdla stadia IB2 aplikací neoadjuvantní imunoterapie v r. stádia IB2 karcinomu děložního hrdla snížením rizikových faktorů pacientek k dosažení terapeutických kritérií ConCerV, která splňují kritéria pro extrafasciální totální hysterektomii.

Cardunolizumab je světově první bispecifická nádorová imunoterapie PD-1/CTLA-4, která dosahuje aktivace imunitních buněk „dvojitým odbrzděním“, tj. nepřímým uvolněním a aktivací imunitních buněk současným inhibicí dvou kontrolních cest imunitní signalizace PD-1 a CTLA-4, čímž se zvyšuje imunitní aktivita a posiluje se protinádorový účinek. Protinádorová aktivita. Cadunilizumab, první nový lék s dvojitou protilátkou na světě pro nádorovou imunoterapii a první nový lék s bispecifickými protilátkami v Číně, byl schválen Státním úřadem pro léčiva v červnu 2022 pro léčbu pacientek s recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku, u kterých dříve selhala léčba obsahující platinu. chemoterapie. V klinické studii fáze II byla protinádorová aktivita monoterapie cardunculus povzbudivá a přínos dlouhodobého přežití byl významný. Při střední době sledování 14,6 měsíce byla objektivní míra remise při monoterapii cardunculus u pacientek s pokročilým karcinomem děložního hrdla, u kterých selhala předchozí chemoterapie obsahující platinu, 32,3 %, přičemž 14,1 % (14 případů) dosáhlo kompletní remise, 18,2 % (18 případy) dosažení částečné remise a mediánu OS ještě nebylo dosaženo, s 18měsíční mírou OS 51,2 %. Cardunolizumab navíc prokázal vynikající účinnost a bezpečnost v klinických studiích u různých nádorů, včetně hepatocelulárního karcinomu, rakoviny plic a neuroendokrinních nádorů.

Tato studie je explorativní klinická studie založená na nedávných studiích inhibitorů imunitního kontrolního bodu a neoadjuvantní chemoterapie u pacientek s karcinomem děložního čípku stadia IB2 (2018 FIGO) s cílem vyhodnotit proveditelnost extrafasciální hysterektomie plus disekce pánevních lymfatických uzlin u pacientek po cardunilizumabu v kombinaci s platinou - obsahující chemoterapii jako neoadjuvantní imunoterapii, ke sledování míry léčebné odpovědi, nežádoucích účinků a komplikací a ke zhodnocení přežití pacientů.