Quimioinmunoterapia neoadyuvante e histerectomía extrafascial para el cáncer de cuello uterino IB2

En China, el cáncer de cuello uterino es el tumor maligno del tracto reproductivo femenino con la tasa de incidencia más alta, y habrá alrededor de 112.000 nuevos casos de cáncer de cuello uterino y 14.000 muertes en China en 2022, y el número de casos de incidencia representará 1/5. del total mundial. En los últimos años, con la detección temprana del cáncer de cuello uterino y la amplia aplicación de la vacuna contra el VPH, cada vez más pacientes han sido diagnosticadas en una etapa temprana, lo que ha llevado a los investigadores a realizar estudios e investigaciones en profundidad sobre el tratamiento del cáncer de cuello uterino temprano. . realizar estudios e investigaciones en profundidad. Durante mucho tiempo, el tratamiento estándar para el cáncer de cuello uterino en etapa temprana ha sido la histerectomía radical amplia combinada con disección de los ganglios linfáticos pélvicos, con resultados satisfactorios y tasas de supervivencia general a 5 años que oscilan entre el 73% y el 98%. El núcleo de la histerectomía radical es la histerectomía amplia, que garantiza la extirpación completa del cuello uterino y el cuerpo uterino y logra márgenes negativos. Sin embargo, este procedimiento se asocia con altas complicaciones. Además de la penetración ligamentosa, existen importantes vasos neurovasculares en los tejidos parietales, lo que aumentará el riesgo de complicaciones intraoperatorias como sangrado, lesión nerviosa, lesión del tracto urinario e intestinal, etc. Complicaciones postoperatorias como retención urinaria, incontinencia urinaria, defecación. También pueden presentarse dificultades, estreñimiento y disfunción sexual en el futuro inmediato y a largo plazo, lo que provocará graves problemas en la calidad de vida del paciente, especialmente en la armonía familiar y el rol social de los pacientes jóvenes. La realización trae graves perturbaciones.

Ha sido controvertido si la histerectomía radical es necesaria para extirpar el tejido paracervical en el cáncer de cuello uterino en etapa temprana. Los estudios han informado que la probabilidad de infiltración paracervical es inferior al 1% en pacientes con tumores de menos de 2 cm de diámetro, sin invasión linfovascular y sin metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos, lo que proporciona una base teórica para la cirugía conservadora. La histerectomía total extrafascial es un procedimiento quirúrgico conservador que no implica la extirpación del tejido parietal y puede ser una alternativa segura y eficaz a la histerectomía radical como una opción para pacientes con necesidades de fertilidad sin reservas en cáncer de cuello uterino en etapa temprana y de bajo riesgo. En 2018, los investigadores utilizaron la base de datos SEER para analizar y recopilar información desde enero de 1998 hasta diciembre de 2012 sobre pacientes diagnosticadas entre enero de 1998 y diciembre de 2012 que tenían <45 años de edad con cáncer de cuello uterino en estadio IB1, comparando los dos procedimientos quirúrgicos. Las modalidades de realización de escisión no radical y escisión radical para el cáncer de cuello uterino no mostraron diferencias significativas en la supervivencia libre de enfermedad entre los dos grupos. Por lo tanto, la cirugía radical no mostró mejores resultados oncológicos en comparación con la conización cervical, la histerectomía o la histerectomía sola en pacientes con enfermedad en estadio IB1. Basado en el ensayo ConCerV, el primer ensayo prospectivo multicéntrico para evaluar el uso de cirugía conservadora para el cáncer de cuello uterino en etapa temprana y de bajo riesgo, las pautas de la NCCN de 2023 sugieren que el cáncer de cuello uterino en etapa temprana y de bajo riesgo debe tratarse con mano radical. cirugía si cumple con los criterios de ConCerv (tamaño del tumor ≤2 cm, profundidad de infiltración ≤10 mm y sin lesiones metastásicas en las imágenes), es factible un abordaje quirúrgico conservador, es decir, escisión de cono con márgenes negativos + disección de ganglios linfáticos pélvicos o SLN mapeo para quienes preservarán la fertilidad, e histerectomía total extrafascial + disección de ganglios linfáticos pélvicos o mapeo del SLN para quienes no preservarán la fertilidad. En particular, en la Reunión Anual de 2023 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO), un ensayo internacional aleatorizado y controlado de fase III (SHAPE) iniciado por el Canadian Cancer Trials Group comparó el perfil pronóstico de pacientes con cáncer de cuello uterino en etapa temprana y de bajo riesgo. que se sometieron a histerectomía radical y disección de ganglios linfáticos pélvicos con aquellas que se sometieron a histerectomía y disección de ganglios linfáticos pélvicos sola, lo que demostró que las pacientes que se sometieron a histerectomía simple tuvieron una tasa de recurrencia pélvica a 3 años no inferior a las que se sometieron a histerectomía radical, y que el El grupo de histerectomía simple tuvo una incidencia significativamente menor de eventos adversos agudos y retención urinaria posoperatoria y una mejor función vaginal. Los ensayos clínicos anteriores proporcionan evidencia clínica sólida para la cirugía conservadora para el cáncer de cuello uterino en etapa temprana y de bajo riesgo y han dado lugar a una serie de actualizaciones importantes de las guías, así como a una expansión de nuestro enfoque hacia el tratamiento quirúrgico conservador de pacientes con cáncer de cuello uterino en etapa temprana. Cáncer en etapa 1B1 o superior.

Para el cáncer de cuello uterino en estadio IB2 con diámetros tumorales de 2 a 4 cm, el estándar de atención actual es la histerectomía radical, con una tasa de supervivencia libre de recurrencia a 5 años del 87%. Un análisis de la base de datos SEER de 2018 mostró que el tamaño de la lesión tumoral ≥ 2 cm fue un factor de riesgo independiente para la progresión de la enfermedad, y otros estudios y revisiones de la literatura han demostrado que el tamaño de la lesión es uno de los predictores más importantes del pronóstico, con un riesgo de recurrencia estadísticamente significativamente mayor para las lesiones ≥2 cm. Esto puede estar relacionado con el hecho de que los diámetros tumorales más grandes aumentan simultáneamente la proporción de infiltración intersticial profunda vascular positiva, etc., aumentando así los factores de riesgo posoperatorios y la proporción de pacientes que requieren terapia adyuvante después de la cirugía. Por lo tanto, las pautas actuales solo recomiendan la histerectomía extrafascial total no extensa para el cáncer de cuello uterino en etapa temprana de bajo riesgo, que no se ha extendido a pacientes con etapa IB2, y la cirugía conservadora directa en esta población rara vez se informa en la literatura.

La quimioterapia neoadyuvante se utiliza comúnmente en el tratamiento preoperatorio de pacientes con cáncer de cuello uterino con un diámetro tumoral local >4 cm. La quimioterapia neoadyuvante puede reducir el tamaño de la lesión tumoral, disminuir el riesgo de infiltración mesenquimatosa profunda del tejido paracervical, metástasis paracervical y márgenes positivos para metástasis en los ganglios linfáticos, aumentar la viabilidad de la cirugía radical y disminuir la proporción de terapia adyuvante posoperatoria. Cada vez hay más datos que respaldan que en pacientes con tumores ≥2 cm de diámetro, la conización cervical o la histerectomía radical después de la quimioterapia neoadyuvante preserva la fertilidad y que la proporción de pacientes con factores de riesgo intermedios y altos que requieren radioterapia postoperatoria disminuye significativamente, con mejores resultados oncológicos y de fertilidad. resultados. Esto también trae un nuevo amanecer para que las pacientes con cáncer de cuello uterino en etapa 1B2 se sometan a una cirugía conservadora. Con el rápido desarrollo de la fase y el tratamiento de la inmunoterapia, la modalidad de tratamiento neoadyuvante en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios puede mejorar significativamente la SSC, la tasa de remisión patológica, etc. en numerosos tumores sólidos. La inmunoterapia ha logrado resultados notables en el tratamiento del cáncer de cuello uterino avanzado, y la estrategia de tratamiento de inhibidores de puntos de control inmunológico combinados con quimioterapia se ha convertido en el tratamiento de primera línea para el cáncer de cuello uterino avanzado o recurrente con expresión positiva de PD-L1, y se ha agregado cimeplizumab como un régimen preferido para la medicación de segunda línea para el cáncer de cuello uterino metastásico recurrente en la nueva directriz NCCN de 2024, que no se limita a la población con expresión positiva de PD-L1. Los últimos estudios en cáncer de cuello uterino han demostrado que la introducción de la inmunoterapia en la fase de tratamiento neoadyuvante mejoró enormemente la tasa de remisión patológica de pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado (IB3, IIA2 y diámetro tumoral ≥4 cm en estadio IIB/IIIC1r) hasta el 38%, y Un análisis más detallado de los factores patológicos posoperatorios de los pacientes mostró que la tasa de positividad del margen de incisión fue solo del 1, 2% y la tasa de infiltración del tejido paracervical fue solo del 2,5%; mientras tanto, el 69% de los tumores con inmunoterapia neoadyuvante tenían un diámetro ≤2 cm. , y más del 50% de los pacientes tenían infiltración mesenquimatosa profunda ≤1/3. Mecánicamente, cada vez más estudios han demostrado que la quimioterapia tiene un efecto inmunomodulador, y los agentes quimioterapéuticos comúnmente utilizados en la quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de cuello uterino, incluidos el cisplatino y el paclitaxel, pueden modular la respuesta de las células T efectoras al aumentar la antigenicidad del tumor, induciendo la muerte de células inmunogénicas. células T, alterando la vía inmunosupresora y mejorando la respuesta de las células T efectoras para regular las respuestas de las células T antitumorales. Estudios adicionales han demostrado que la administración secuencial de quimioterapia seguida de inmunoterapia preserva la capacidad de los inhibidores de PD-L1 para activar la respuesta inmune y puede ser una estrategia de dosificación superior. Por lo tanto, con base en la aplicación de quimioterapia neoadyuvante en cirugía conservadora para el cáncer de cuello uterino y los últimos hallazgos y bases teóricas de la inmunización combinada con quimioterapia neoadyuvante, esperamos lograr un tratamiento quirúrgico conservador para pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio IB2 mediante la aplicación de inmunoterapia neoadyuvante en cáncer de cuello uterino en estadio IB2 al reducir los factores de riesgo de las pacientes para lograr criterios terapéuticos ConCerV que cumplan con los criterios para la histerectomía total extrafascial.

Cardunolizumab es la primera inmunoterapia tumoral biespecífica PD-1/CTLA-4 del mundo que logra la activación de las células inmunes mediante un "doble defrenado", es decir, liberando y activando indirectamente células inmunes al inhibir simultáneamente las dos vías de control de señalización inmune de PD-1 y CTLA-4, mejorando así la actividad inmune y fortaleciendo el efecto antitumoral. Actividad antitumoral. Cadunilizumab, el primer fármaco nuevo de anticuerpos duales del mundo para inmunoterapia tumoral y el primer fármaco nuevo de anticuerpos biespecíficos en China, fue aprobado por la Administración Estatal de Medicamentos en junio de 2022 para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico en los que previamente no se han obtenido resultados positivos con platino. quimioterapia. En el ensayo clínico de fase II, la actividad antitumoral de la monoterapia con cardúnculo fue alentadora y el beneficio de supervivencia a largo plazo fue significativo. En una mediana de seguimiento de 14,6 meses, la tasa de remisión objetiva de la monoterapia con cardúnculo en pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado en las que había fracasado la quimioterapia previa con platino fue del 32,3%; el 14,1% (14 casos) logró la remisión completa, el 18,2% (18 casos) lograron una remisión parcial y aún no se había alcanzado la mediana de SG, con una tasa de SG a 18 meses del 51,2 %. Además, cardunolizumab ha demostrado una excelente eficacia y seguridad en ensayos clínicos en una variedad de tumores, incluidos el carcinoma hepatocelular, el cáncer de pulmón y los tumores neuroendocrinos.

Este estudio es un ensayo clínico exploratorio basado en estudios recientes de inhibidores de puntos de control inmunológico y quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio IB2 (2018 FIGO), para evaluar la viabilidad de la histerectomía extrafascial más disección de los ganglios linfáticos pélvicos en pacientes después de cardunilizumab en combinación con platino -que contiene quimioterapia como inmunoterapia neoadyuvante, para observar la tasa de respuesta al tratamiento, los efectos adversos y las complicaciones, y evaluar la supervivencia del paciente.