Neoadjuvante Chemoimmuntherapie und extrafasziale Hysterektomie bei IB2-Gebärmutterhalskrebs

In China ist Gebärmutterhalskrebs der bösartige Tumor des weiblichen Fortpflanzungstrakts mit der höchsten Inzidenzrate, und im Jahr 2022 wird es in China etwa 112.000 neue Fälle von Gebärmutterhalskrebs und 14.000 Todesfälle geben, wobei die Zahl der Inzidenzfälle 1/5 ausmacht der globalen Gesamtsumme. In den letzten Jahren wurden mit der Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs und der breiten Anwendung von HPV-Impfstoffen immer mehr Patienten in einem frühen Stadium diagnostiziert, was Forscher dazu veranlasste, eingehende Studien und Untersuchungen zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium durchzuführen . um eingehende Studien und Untersuchungen durchzuführen. Die Standardbehandlung für Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium war lange Zeit die weitreichende radikale Hysterektomie in Kombination mit einer Beckenlymphknotendissektion, mit zufriedenstellenden Ergebnissen und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten zwischen 73 % und 98 %. Der Kern der radikalen Hysterektomie ist die weite Hysterektomie, die eine vollständige Entfernung des Gebärmutterhalses und des Uteruskörpers gewährleistet und negative Ränder erzielt. Allerdings ist dieser Eingriff mit hohen Komplikationen verbunden. Zusätzlich zur Banddurchdringung gibt es im Parietalgewebe wichtige neurovaskuläre Gefäße, die das Risiko intraoperativer Komplikationen wie Blutungen, Nervenverletzungen, Harnwegs- und Darmverletzungen usw. erhöhen. Postoperative Komplikationen wie Harnverhalt, Harninkontinenz, Stuhlgang Kurz- und langfristig können auch Schwierigkeiten, Verstopfung und sexuelle Funktionsstörungen auftreten, die die Lebensqualität des Patienten ernsthaft beeinträchtigen, insbesondere die familiäre Harmonie und die soziale Rolle junger Patienten. Die Erkenntnis bringt ernsthafte Störungen mit sich.

Es ist umstritten, ob eine radikale Hysterektomie zur Entfernung von parazervikalem Gewebe bei Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium notwendig ist. Studien haben gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit einer parazervikalen Infiltration bei Patienten mit Tumoren mit einem Durchmesser von weniger als 2 cm, ohne lymphovaskuläre Invasion und ohne Metastasierung in den Beckenlymphknoten weniger als 1 % beträgt, was eine theoretische Grundlage für konservative Operationen darstellt. Die extrafasziale totale Hysterektomie ist ein konservativer chirurgischer Eingriff, bei dem kein Parietalgewebe entfernt wird und eine sichere und wirksame Alternative zur radikalen Hysterektomie als Option für Patienten mit uneingeschränktem Fruchtbarkeitsbedarf bei Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium mit geringem Risiko darstellen kann. Im Jahr 2018 verwendeten Forscher die SEER-Datenbank, um Informationen aus dem Zeitraum von Januar 1998 bis Dezember 2012 über Patienten zu analysieren und zu sammeln, bei denen im Zeitraum Januar 1998 bis Dezember 2012 eine Diagnose gestellt wurde und die <45 Jahre alt waren und Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB1 hatten, und verglichen die beiden chirurgischen Eingriffe Die Modalitäten zur Durchführung einer nicht-radikalen Exzision und einer radikalen Exzision bei Gebärmutterhalskrebs zeigten keinen signifikanten Unterschied im krankheitsfreien Überleben zwischen den beiden Gruppen. Daher zeigte eine radikale Operation im Vergleich zur Zervixkonisation, Hysterektomie oder Hysterektomie allein bei Patienten mit Erkrankung im Stadium IB1 keine besseren onkologischen Ergebnisse. Basierend auf der ConCerV-Studie, der ersten multizentrischen prospektiven Studie zur Bewertung des Einsatzes konservativer Chirurgie bei Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium mit geringem Risiko, schlagen die NCCN-Richtlinien 2023 vor, dass Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium mit geringem Risiko mit radikaler Hand behandelt werden sollte Wenn eine Operation die ConCerv-Kriterien erfüllt (Tumorgröße ≤ 2 cm, Infiltrationstiefe ≤ 10 mm und keine metastatischen Läsionen in der Bildgebung), ist ein konservativer chirurgischer Ansatz möglich, d. h. Kegelexzision mit negativen Rändern + Dissektion der Beckenlymphknoten oder SLN Kartierung für diejenigen, die ihre Fruchtbarkeit erhalten möchten, und totale extrafasziale Hysterektomie + Beckenlymphknotendissektion oder SLN-Kartierung für diejenigen, die ihre Fruchtbarkeit nicht erhalten möchten. Insbesondere verglich eine von der Canadian Cancer Trials Group initiierte internationale randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie (SHAPE) auf der Jahrestagung 2023 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) das prognostische Profil von Patienten mit Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium und geringem Risiko Patienten, die sich einer radikalen Hysterektomie und einer Beckenlymphknotendissektion unterzogen hatten, mit denjenigen, die sich einer Hysterektomie und einer Beckenlymphknotendissektion allein unterzogen hatten, was zeigte, dass Patienten, die sich einer einfachen Hysterektomie unterzogen hatten, eine nicht geringere 3-Jahres-Beckenrezidivrate aufwiesen als diejenigen, die sich einer radikalen Hysterektomie unterzogen hatten, und dass die Die Gruppe mit einfacher Hysterektomie hatte eine signifikant geringere Inzidenz akuter unerwünschter Ereignisse und postoperativer Harnverhaltung und eine verbesserte Vaginalfunktion. Die oben genannten klinischen Studien liefern starke klinische Beweise für eine konservative Chirurgie bei Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium mit geringem Risiko und haben zu einer Reihe wichtiger Leitlinienaktualisierungen sowie einer Ausweitung unseres Fokus auf die konservative chirurgische Behandlung von Patienten mit Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium geführt Krebs im Stadium 1B1 oder höher.

Bei Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB2 mit Tumordurchmessern von 2–4 cm ist der aktuelle Behandlungsstandard die radikale Hysterektomie mit einer rezidivfreien 5-Jahres-Überlebensrate von 87 %. Eine Analyse der SEER-Datenbank von 2018 ergab, dass die Tumorläsionsgröße ≥ 2 cm waren ein unabhängiger Risikofaktor für das Fortschreiten der Erkrankung, und andere Studien und Literaturrecherchen haben gezeigt, dass die Läsionsgröße einer der wichtigsten Prädiktoren für die Prognose ist, wobei bei Läsionen ≥ 2 cm ein statistisch signifikant höheres Risiko für ein Wiederauftreten besteht. Dies hängt möglicherweise damit zusammen, dass größere Tumordurchmesser gleichzeitig den Anteil gefäßpositiver, tiefer interstitieller Infiltration etc. erhöhen und damit die postoperativen Risikofaktoren und den Anteil der Patienten, die nach der Operation eine adjuvante Therapie benötigen, erhöhen. Daher empfehlen die aktuellen Leitlinien nur eine nicht umfassende totale extrafasziale Hysterektomie bei Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium mit geringem Risiko, die nicht auf Patienten im Stadium IB2 ausgeweitet wurde, und über direkte konservative Operationen in dieser Population wird in der Literatur selten berichtet.

Die neoadjuvante Chemotherapie wird häufig in der präoperativen Behandlung von Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs mit einem lokalen Tumordurchmesser >4 cm eingesetzt. Eine neoadjuvante Chemotherapie kann die Größe der Tumorläsion verringern, das Risiko einer tiefen mesenchymalen Infiltration von parazervikalem Gewebe, einer parazervikalen Metastasierung und positiver Ränder für Lymphknotenmetastasen verringern, die Durchführbarkeit einer radikalen Operation erhöhen und den Anteil der postoperativen adjuvanten Therapie verringern. Es gibt immer mehr Daten, die belegen, dass bei Patienten mit Tumoren mit einem Durchmesser von ≥ 2 cm eine Konisation des Gebärmutterhalses oder eine radikale Hysterektomie nach einer neoadjuvanten Chemotherapie die Fruchtbarkeit erhält und dass der Anteil der Patienten mit mittleren und hohen Risikofaktoren, die eine postoperative Strahlentherapie benötigen, bei besserer onkologischer und Fertilität deutlich abnimmt Ergebnisse. Dies bedeutet auch für Patienten mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium 1B2 eine neue Möglichkeit, sich einer konservativen Operation zu unterziehen. Mit der raschen Entwicklung der Immuntherapiephase und -behandlung kann die neoadjuvante Behandlungsmodalität in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren das EFS, die pathologische Remissionsrate usw. bei zahlreichen soliden Tumoren deutlich verbessern. Die Immuntherapie hat bei der Behandlung von fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs bemerkenswerte Ergebnisse erzielt, und die Behandlungsstrategie von Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie hat sich zur Erstlinienbehandlung für fortgeschrittenen oder rezidivierenden PD-L1-expressionspositiven Gebärmutterhalskrebs entwickelt, und Cimeplizumab wurde hinzugefügt ein bevorzugtes Schema für die Zweitlinienmedikation bei rezidivierendem metastasiertem Gebärmutterhalskrebs in der neuen NCCN-Leitlinie von 2024, das nicht auf PD-L1-expressionspositive Populationen beschränkt ist. Die neuesten Studien zum Gebärmutterhalskrebs haben gezeigt, dass die Einführung der Immuntherapie in der neoadjuvanten Behandlungsphase die pathologische Remissionsrate von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs (IB3, IIA2 und Tumordurchmesser ≥4 cm im Stadium IIB/IIIC1r) erheblich auf 38 % verbesserte Eine weitere Analyse der postoperativen pathologischen Faktoren der Patienten ergab, dass die Positivitätsrate der Schnittränder nur 1,2 % und die Rate der parazervikalen Gewebeinfiltration nur 2,5 % betrug, während 69 % des neoadjuvanten Immuntherapie-Tumordurchmessers ≤2 cm betrug und mehr als 50 % der Patienten hatten eine tiefe mesenchymale Infiltration ≤ 1/3. Mechanistisch gesehen haben immer mehr Studien gezeigt, dass Chemotherapie eine immunmodulatorische Wirkung hat und Chemotherapeutika, die üblicherweise in der neoadjuvanten Chemotherapie bei Gebärmutterhalskrebs eingesetzt werden, einschließlich Cisplatin und Paclitaxel, die Effektor-T-Zell-Reaktion modulieren können, indem sie die Tumorantigenität erhöhen und den Tod von Immunogenen auslösen Zellen, unterbricht den immunsuppressiven Weg und verstärkt die Effektor-T-Zell-Reaktion, um die Antitumor-T-Zell-Reaktionen zu regulieren. Weitere Studien haben gezeigt, dass die sequentielle Verabreichung einer Chemotherapie gefolgt von einer Immuntherapie die Fähigkeit von PD-L1-Inhibitoren, die Immunantwort zu aktivieren, aufrechterhält und möglicherweise eine überlegene Dosierungsstrategie darstellt. Basierend auf der Anwendung der neoadjuvanten Chemotherapie in der konservativen Chirurgie von Gebärmutterhalskrebs und den neuesten Erkenntnissen und theoretischen Grundlagen der Immunisierung in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie erwarten wir daher, durch die Anwendung der neoadjuvanten Immuntherapie eine konservative chirurgische Behandlung für Patienten mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB2 zu erreichen Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB2 durch Reduzierung der Risikofaktoren der Patienten, um therapeutische ConCerV-Kriterien zu erreichen, die den Kriterien für eine extrafasziale totale Hysterektomie entsprechen.

Cardunolizumab ist die weltweit erste bispezifische PD-1/CTLA-4-Tumorimmuntherapie, die die Aktivierung von Immunzellen durch „doppeltes Entbremsen“ erreicht, d. h. indirekte Freisetzung und Aktivierung von Immunzellen durch gleichzeitige Hemmung der beiden Immunsignal-Checkpoint-Wege von PD-1 und CTLA-4, wodurch die Immunaktivität gesteigert und die Antitumorwirkung verstärkt wird. Anti-Tumor-Aktivität. Cadunilizumab, das weltweit erste neue Dual-Antikörper-Medikament für die Tumorimmuntherapie und das erste neue bispezifische Antikörper-Medikament in China, wurde im Juni 2022 von der staatlichen Arzneimittelbehörde für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs zugelassen, bei denen zuvor eine platinhaltige Behandlung versagt hatte Chemotherapie. In der klinischen Phase-II-Studie war die Antitumoraktivität der Cardunculus-Monotherapie ermutigend und der langfristige Überlebensvorteil war signifikant. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,6 Monaten betrug die objektive Remissionsrate der Cardunculus-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs, bei denen eine vorherige platinhaltige Chemotherapie versagt hatte, 32,3 %, wobei 14,1 % (14 Fälle) eine vollständige Remission erreichten, 18,2 % (18 Fälle) erreichten eine teilweise Remission und das mittlere OS war mit einer 18-Monats-OS-Rate von 51,2 % noch nicht erreicht. Darüber hinaus hat Cardunolizumab in klinischen Studien bei einer Vielzahl von Tumoren, darunter Leberzellkarzinom, Lungenkrebs und neuroendokrinen Tumoren, eine hervorragende Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine explorative klinische Studie, die auf aktuellen Studien zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren und neoadjuvanter Chemotherapie bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB2 (2018 FIGO) basiert, um die Machbarkeit einer extrafaszialen Hysterektomie plus Beckenlymphknotendissektion bei Patienten nach Cardunilizumab in Kombination mit Platin zu bewerten -haltige Chemotherapie als neoadjuvante Immuntherapie, um die Ansprechrate der Behandlung, Nebenwirkungen und Komplikationen zu beobachten und das Überleben des Patienten zu beurteilen.