Neoadjuvanttikemoimmunoterapia ja ekstrafaskiaalinen kohdunpoisto IB2-kohdunkaulan syövän hoitoon

Kiinassa kohdunkaulan syöpä on naisten lisääntymisteiden pahanlaatuinen kasvain, jonka ilmaantuvuusaste on suurin, ja vuonna 2022 Kiinassa tulee noin 112 000 uutta kohdunkaulan syöpätapausta ja 14 000 kuolemaa, ja ilmaantuvuustapausten määrä on 1/5. maailman kokonaismäärästä. Viime vuosina kohdunkaulansyövän varhaisen toteamisen ja HPV-rokotteen laajan käytön myötä yhä useammat potilaat on diagnosoitu varhaisessa vaiheessa, mikä on saanut tutkijat tekemään perusteellisia tutkimuksia varhaisen kohdunkaulan syövän hoidosta. . tehdä perusteellisia tutkimuksia ja tutkimuksia. Varhaisen vaiheen kohdunkaulasyövän vakiohoito on pitkään ollut laaja radikaali kohdunpoisto yhdistettynä lantion imusolmukkeiden dissektioon, ja tulokset ovat olleet tyydyttäviä ja 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaste on vaihdellut 73–98 prosentin välillä. Radikaalisen kohdunpoiston ydin on leveä kohdunpoisto, joka varmistaa kohdunkaulan ja kohdun täydellisen poistamisen ja saavuttaa negatiiviset marginaalit. Tähän menettelyyn liittyy kuitenkin suuria komplikaatioita. Nivelsiteiden tunkeutumisen lisäksi parietaalikudoksissa on tärkeitä hermo-vaskulaarisia verisuonia, jotka lisäävät intraoperatiivisten komplikaatioiden, kuten verenvuodon, hermovaurion, virtsateiden ja suoliston vaurioiden jne riskiä. Leikkauksen jälkeiset komplikaatiot, kuten virtsanpidätys, virtsanpidätyskyvyttömyys, ulostaminen vaikeuksia, ummetusta ja seksuaalista toimintahäiriötä voi esiintyä myös lähi- ja pitkällä aikavälillä, mikä aiheuttaa vakavia ongelmia potilaan elämänlaadulle, erityisesti nuorten potilaiden perhesuhteelle ja sosiaaliselle roolille. Toteaminen tuo mukanaan vakavia häiriöitä.

On ollut kiistanalaista, onko radikaali kohdunpoisto välttämätöntä kohdunkaulan kudoksen poistamiseksi varhaisvaiheen kohdunkaulan syövissä. Tutkimukset ovat raportoineet, että kohdunkaulan infiltraation todennäköisyys on alle 1 % potilailla, joilla on halkaisijaltaan alle 2 cm:n kasvaimia, joilla ei ole lymfvaskulaarista invaasiota eikä metastaaseja lantion imusolmukkeissa, mikä tarjoaa teoreettisen perustan konservatiiviselle leikkaukselle. Ekstrafassiaalinen täydellinen kohdunpoisto on konservatiivinen kirurginen toimenpide, johon ei liity parietaalikudoksen poistamista ja joka voi olla turvallinen ja tehokas vaihtoehto radikaalille kohdunpoistolle vaihtoehtona potilaille, joilla on varauksetonta hedelmällisyyttä varhaisessa vaiheessa, matalariskisessä kohdunkaulan syövässä. Vuonna 2018 tutkijat analysoivat ja keräsivät SEER-tietokannan avulla tietoja tammikuun 1998 ja joulukuun 2012 välisenä aikana tammikuusta 1998 joulukuuhun 2012 alle 45-vuotiaista potilaista, joilla oli diagnosoitu vaiheen IB1 kohdunkaulan syöpä, vertaamalla kahta leikkausta. Ei-radikaalileikkauksen ja kohdunkaulan syövän radikaalileikkauksen suorittamismenetelmät eivät osoittaneet merkittävää eroa taudista vapaassa eloonjäämisessä näiden kahden ryhmän välillä. Näin ollen radikaalikirurgia ei osoittanut parempia onkologisia tuloksia verrattuna kohdunkaulan konisaatioon, kohdun poistoon tai pelkästään kohdunpoistoon potilailla, joilla oli vaiheen IB1 sairaus. ConCerV-tutkimukseen, joka on ensimmäinen monikeskustutkimus, jossa arvioitiin konservatiivisen leikkauksen käyttöä varhaisvaiheen, matalariskisen kohdunkaulansyövän hoidossa, vuoden 2023 NCCN-suosituksissa ehdotetaan, että varhaisvaiheen matalariskistä kohdunkaulan syöpää tulisi hoitaa radikaalilla kädellä. leikkaus, jos se täyttää ConCerv-kriteerit (kasvaimen koko ≤2 cm, infiltraation syvyys ≤10 mm, eikä metastaattisia leesioita kuvantamisessa), konservatiivinen kirurginen lähestymistapa on mahdollinen, eli kartioleikkaus negatiivisilla marginaaleilla + lantion imusolmukkeiden dissektio tai SLN kartoitus niille, jotka säilyttävät hedelmällisyyden, ja täydellinen ekstrafaskiaalinen kohdun poisto + lantion imusolmukkeiden dissektio tai SLN-kartoitus niille, jotka eivät säilytä hedelmällisyyttä. Erityisesti vuoden 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) vuosikokouksessa Kanadan Cancer Trials Groupin käynnistämässä kansainvälisessä satunnaistetussa kontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa (SHAPE) verrattiin varhaisvaiheen matalariskistä kohdunkaulan syöpää sairastavien potilaiden ennusteprofiilia. joille tehtiin radikaali kohdunpoisto ja lantion imusolmukkeiden dissektio niiden kanssa, joille tehtiin kohdunpoisto ja lantion imusolmukkeiden dissektio, mikä osoitti, että potilailla, joille tehtiin yksinkertainen kohdun poisto, lantion uusiutumisaste oli ei-alempi 3 vuoden ajan kuin niillä, joille tehtiin radikaali kohdunpoisto, ja että yksinkertaisen kohdunpoiston ryhmässä oli huomattavasti vähemmän akuutteja haittatapahtumia ja leikkauksen jälkeistä virtsanpidätystä ja parantunut emättimen toiminta. Yllä olevat kliiniset tutkimukset tarjoavat vahvaa kliinistä näyttöä konservatiivisesta leikkauksesta varhaisen vaiheen, matalariskisen kohdunkaulasyövän hoidossa, ja ne ovat johtaneet useisiin merkittäviin ohjepäivityksiin sekä keskittymisemme laajentamiseen varhaisen vaiheen kohdunkaulasyövän potilaiden konservatiiviseen kirurgiseen hoitoon. syöpä vaiheessa 1B1 tai korkeampi.

Vaiheen IB2 kohdunkaulasyövässä, jonka kasvaimen halkaisija on 2–4 cm, nykyinen hoitostandardi on radikaali kohdunpoisto, ja 5 vuoden uusiutumisvapaa eloonjäämisaste on 87%. Vuoden 2018 SEER-tietokannan analyysi osoitti, että kasvainleesion koko ≥ 2 cm oli itsenäinen riskitekijä taudin etenemiselle, ja muut tutkimukset ja kirjallisuuskatsaukset ovat osoittaneet, että leesion koko on yksi tärkeimmistä ennusteen ennustajista, ja ≥2 cm:n leesioiden uusiutumisriski on tilastollisesti merkitsevästi suurempi. Tämä voi liittyä siihen, että suuret kasvaimen halkaisijat lisäävät samanaikaisesti verisuonipositiivisen syvän interstitiaalisen infiltraation jne. osuutta, mikä lisää postoperatiivisia riskitekijöitä ja leikkauksen jälkeen adjuvanttihoitoa tarvitsevien potilaiden osuutta. Näin ollen nykyiset ohjeet suosittelevat vain ei-laajuista ekstrafaskiaalista kokonaiskohdunpoistoa alhaisen riskin varhaisen vaiheen kohdunkaulansyövän hoidossa, jota ei ole laajennettu vaiheen IB2 potilaille, ja suoraa konservatiivista leikkausta tässä populaatiossa on harvoin raportoitu kirjallisuudessa.

Neoadjuvanttia kemoterapiaa käytetään yleisesti preoperatiivisessa hoidossa potilailla, joilla on kohdunkaulan syöpä, jonka paikallinen kasvaimen halkaisija on >4 cm. Neoadjuvanttikemoterapia voi pienentää kasvainvaurion kokoa, vähentää kohdunkaulan kudoksen syvän mesenkymaalisen infiltraation riskiä, ​​kohdunkaulan metastaasien riskiä ja positiivisia marginaaleja imusolmukkeiden etäpesäkkeille, lisätä radikaalin leikkauksen toteutettavuutta ja vähentää postoperatiivisen adjuvanttihoidon osuutta. On yhä enemmän tietoja, jotka tukevat sitä, että potilailla, joilla on halkaisijaltaan ≥ 2 cm kasvaimia, kohdunkaulan konisaatio tai radikaali kohdunpoisto neoadjuvanttikemoterapian jälkeen säilyttää hedelmällisyyden ja että potilaiden osuus, joilla on keskitasoisia ja suuria riskitekijöitä, jotka vaativat postoperatiivista sädehoitoa, vähenee merkittävästi, mikä parantaa onkologista ja hedelmällisyyttä. tuloksia. Tämä tuo myös uuden kynnyksellä potilaille, joilla on vaiheen 1B2 kohdunkaulansyöpä, joutuvat konservatiiviseen leikkaukseen. Immunoterapiavaiheen ja hoidon nopean kehityksen myötä neoadjuvanttihoitomenetelmä yhdistettynä immuunitarkistuspisteen estäjiin voi merkittävästi parantaa EFS:ää, patologista remissionopeutta jne. useissa kiinteissä kasvaimissa. Immunoterapia on saavuttanut merkittäviä tuloksia edenneen kohdunkaulasyövän hoidossa, ja immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjien hoitostrategiasta yhdistettynä kemoterapiaan on tullut ensilinjan hoito edenneelle tai uusiutuvalle PD-L1-ekspressiopositiiviselle kohdunkaulasyövälle, ja simeplitsumabi on lisätty suositeltu hoito-ohjelma toistuvan metastaattisen kohdunkaulan syövän toisen linjan lääkitykseen vuoden 2024 uudessa NCCN-ohjeistossa, joka ei rajoitu PD-L1-ekspressiopositiiviseen populaatioon. Viimeisimmät kohdunkaulan syöpää koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että immunoterapian käyttöönotto neoadjuvanttihoitovaiheessa paransi merkittävästi paikallisesti edenneen kohdunkaulan syövän (IB3, IIA2 ja kasvaimen halkaisija ≥4 cm vaihe IIB/IIIC1r) sairastavien potilaiden patologista remissioastetta 38 %:iin ja Potilaiden postoperatiivisten patologisten tekijöiden lisäanalyysi osoitti, että viiltomarginaalin positiivisuusaste oli vain 1,2 % ja kohdunkaulan kudoksen infiltraatioaste oli vain 2,5 %, kun taas 69 % neoadjuvanttiimmunoterapiakasvaimen halkaisijasta ≤ 2 cm , ja yli 50 %:lla potilaista oli syvä mesenkymaalinen infiltraatio ≤ 1/3. Mekaanisesti yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että kemoterapialla on immunomodulatorinen vaikutus, ja kohdunkaulansyövän neoadjuvanttikemoterapiassa yleisesti käytetyt kemoterapeuttiset aineet, mukaan lukien sisplatiini ja paklitakseli, voivat moduloida efektori-T-soluvastetta lisäämällä kasvaimen antigeenisyyttä ja aiheuttaen immunogeenisen ihmisen kuoleman. soluja, häiritsemällä immunosuppressiivista reittiä ja tehostamalla efektori-T-soluvastetta tuumorinvastaisten T-soluvasteiden säätelemiseksi. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että peräkkäinen kemoterapian antaminen, jota seuraa immunoterapia, säilyttää PD-L1-estäjien kyvyn aktivoida immuunivastetta ja voi olla ylivoimainen annostelustrategia. Siksi neoadjuvanttikemoterapian soveltamisen kohdunkaulansyövän konservatiivisessa kirurgiassa sekä uusimpien löydösten ja immunisaation teoreettisen perustan perusteella yhdessä neoadjuvanttikemoterapian kanssa odotamme saavuttavamme konservatiivisen kirurgisen hoidon vaiheen IB2 kohdunkaulansyöpäpotilaille soveltamalla neoadjuvanttiimmunoterapiaa vaiheen IB2 kohdunkaulansyövän vähentämällä potilaiden riskitekijöitä saavuttaakseen terapeuttiset ConCerV-kriteerit, jotka täyttävät ekstrafassiaalisen täydellisen kohdunpoiston kriteerit.

Cardunolitsumabi on maailman ensimmäinen PD-1/CTLA-4-bispesifinen kasvainimmunoterapia, joka saa aikaan immuunisolujen aktivoitumisen "kaksoisjarrutuksen avulla" eli vapauttamalla ja aktivoimalla immuunisoluja epäsuorasti estämällä samanaikaisesti kahta immuunisignalointireittiä: PD-1 ja CTLA-4, mikä tehostaa immuunitoimintaa ja vahvistaa kasvainten vastaista vaikutusta. Kasvainten vastainen toiminta. Kadunilitsumabi, maailman ensimmäinen uusi kaksoisvasta-ainelääke tuumoriimmunoterapiaa varten ja ensimmäinen uusi bispesifinen vasta-ainelääke Kiinassa, hyväksyttiin valtion lääkeviraston toimesta kesäkuussa 2022 sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on uusiutuva tai metastaattinen kohdunkaulan syöpä, joille platinapitoinen syöpä on aiemmin epäonnistunut. kemoterapiaa. Vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa cardunculus-monoterapian kasvaimia estävä vaikutus oli rohkaiseva ja pitkän aikavälin eloonjäämisetu oli merkittävä. Keskimääräisellä 14,6 kuukauden seurannalla Cardunculus-monoterapian objektiivinen remissioaste potilailla, joilla oli pitkälle edennyt kohdunkaulansyöpä ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet platinaa sisältävää kemoterapiaa, oli 32,3 % ja 14,1 % (14 tapausta) saavutti täydellisen remission, 18,2 % (18). tapaukset) saavutti osittaisen remission, ja mediaani OS ei ollut vielä saavutettu, 18 kuukauden OS-aste oli 51,2 %. Lisäksi kardiolitsumabi on osoittanut erinomaisen tehon ja turvallisuuden kliinisissä tutkimuksissa useissa eri kasvaimissa, mukaan lukien maksasolusyöpä, keuhkosyöpä ja neuroendokriiniset kasvaimet.

Tämä tutkimus on tutkiva kliininen tutkimus, joka perustuu viimeaikaisiin tutkimuksiin immuunitarkistuspisteen estäjistä ja neoadjuvanttikemoterapiasta potilailla, joilla on vaiheen IB2 (2018 FIGO) kohdunkaulansyöpä. Tarkoituksena on arvioida ekstrafassiaalisen kohdunpoiston ja lantion imusolmukkeiden dissektion toteutettavuutta potilailla, jotka ovat saaneet kardionilitsumabia yhdistelmänä platinaan. -sisältää kemoterapiaa neoadjuvantti-immunoterapiana, jotta voidaan tarkkailla hoidon vastenopeutta, haittavaikutuksia ja komplikaatioita sekä arvioida potilaan eloonjäämistä.