Neoadjuverende kemoimmunterapi og ekstrafascial hysterektomi for IB2 livmoderhalskræft

I Kina er livmoderhalskræft den ondartede tumor i den kvindelige forplantningskanal med den højeste forekomstrate, og der vil være omkring 112.000 nye tilfælde af livmoderhalskræft og 14.000 dødsfald i Kina i 2022, hvor antallet af forekomsttilfælde tegner sig for 1/5 af den globale total. I de senere år, med den tidlige opdagelse af livmoderhalskræft og den brede anvendelse af HPV-vaccine, er flere og flere patienter blevet diagnosticeret på et tidligt tidspunkt, hvilket har fået forskere til at foretage dybdegående undersøgelser og undersøgelser af behandlingen af ​​tidlig livmoderhalskræft. . at foretage dybdegående undersøgelser og undersøgelser. I lang tid har standardbehandlingen for livmoderhalskræft i tidligt stadie været bred radikal hysterektomi kombineret med bækkenlymfeknudedissektion med tilfredsstillende resultater og 5-års samlede overlevelsesrater fra 73 % til 98 %. Kernen i radikal hysterektomi er bred hysterektomi, som sikrer fuldstændig fjernelse af livmoderhalsen og livmoderkroppen og opnår negative marginer. Imidlertid er denne procedure forbundet med høje komplikationer. Udover ligamentøs penetration er der vigtige neurovaskulære kar i parietale væv, som vil øge risikoen for intraoperative komplikationer såsom blødning, nerveskade, urinvejs- og tarmskade etc. Postoperative komplikationer såsom urinretention, urininkontinens, afføring vanskeligheder, forstoppelse og seksuel dysfunktion kan også forekomme i umiddelbar og langsigtet fremtid, hvilket vil forårsage alvorlige problemer for patientens livskvalitet, især for den familiemæssige harmoni og sociale rolle for unge patienter. Erkendelse bringer alvorlige forstyrrelser.

Det har været kontroversielt, om radikal hysterektomi er nødvendig for at fjerne paracervikalt væv i tidligt stadie af livmoderhalskræft. Undersøgelser har rapporteret, at sandsynligheden for paracervikal infiltration er mindre end 1 % hos patienter med tumorer mindre end 2 cm i diameter, ingen lymfovaskulær invasion og ingen metastaser i bækkenlymfeknuderne, hvilket giver et teoretisk grundlag for konservativ kirurgi. Ekstrafascial total hysterektomi er en konservativ kirurgisk procedure, der ikke involverer fjernelse af parietalvæv og kan være et sikkert og effektivt alternativ til radikal hysterektomi som en mulighed for patienter med uforbeholdne fertilitetsbehov i tidligt stadie, lavrisiko livmoderhalskræft. I 2018 brugte forskere SEER-databasen til at analysere og indsamle oplysninger fra perioden januar 1998 til december 2012 om patienter, der blev diagnosticeret fra januar 1998 til december 2012, som var <45 år med stadium IB1 livmoderhalskræft, sammenlignet de to kirurgiske modaliteter til at udføre ikke-radikal excision og radikal excision for livmoderhalskræft, viste ingen signifikant forskel i sygdomsfri overlevelse mellem de to grupper. Radikal kirurgi viste således ikke bedre onkologiske resultater sammenlignet med cervikal konisering, hysterektomi eller hysterektomi alene hos patienter med stadium IB1 sygdom. Baseret på ConCerV-studiet, det første prospektive multicenterforsøg til at evaluere brugen af ​​konservativ kirurgi for livmoderhalskræft med lav risiko i tidlige stadier, foreslår NCCN-retningslinjerne fra 2023, at livmoderhalskræft med lav risiko i tidlige stadier bør behandles med radikal hånd operation, hvis den opfylder ConCerv-kriterierne (tumorstørrelse ≤2 cm, infiltrationsdybde ≤10 mm og ingen metastatiske læsioner ved billeddannelse), er en konservativ kirurgisk tilgang mulig, dvs. kegleudskæring med negative marginer + bækkenlymfeknudedissektion eller SLN kortlægning for dem, der vil bevare fertiliteten, og total ekstrafascial hysterektomi + bækkenlymfeknudedissektion eller SLN-kortlægning for dem, der ikke vil bevare fertiliteten. Især på 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting sammenlignede et internationalt randomiseret kontrolleret fase III-forsøg (SHAPE) initieret af Canadian Cancer Trials Group den prognostiske profil for patienter med tidligt stadie, lavrisiko livmoderhalskræft som blev foretaget radikal hysterektomi og bækkenlymfeknudedissektion med dem, der blev foretaget hysterektomi og bækkenlymfeknudedissektion alene, hvilket viste, at patienter, der fik foretaget simpel hysterektomi, havde en non-inferior 3-årig bækkentilbagefaldsrate end dem, der fik foretaget radikal hysterektomi, og at simpel hysterektomi gruppe havde en signifikant lavere forekomst af akutte bivirkninger og postoperativ urinretention og forbedret vaginal funktion. Ovenstående kliniske forsøg giver stærk klinisk evidens for konservativ kirurgi for livmoderhalskræft i tidligt stadie, lav-risiko livmoderhalskræft og har ført til en række større opdateringer af retningslinjer samt en udvidelse af vores fokus til konservativ kirurgisk behandling af patienter med livmoderhalskræft i tidligt stadie. kræft på stadium 1B1 eller højere.

For stadium IB2 livmoderhalskræft med tumordiametre på 2-4 cm er den nuværende standard for pleje radikal hysterektomi med en 5-års tilbagefaldsfri overlevelsesrate på 87%. En analyse af 2018 SEER-databasen viste, at tumorlæsionsstørrelse ≥ 2 cm var en uafhængig risikofaktor for sygdomsprogression, og andre undersøgelser og litteraturgennemgange har vist, at læsionsstørrelsen er en af ​​de vigtigste prædiktorer for prognose, med en statistisk signifikant højere risiko for recidiv for læsioner ≥2 cm. Dette kan hænge sammen med, at større tumordiametre samtidig øger andelen af ​​vaskulær-positiv, dyb interstitiel infiltration mv., og derved øger postoperative risikofaktorer og andelen af ​​patienter, der har behov for adjuverende terapi efter operation. Gældende retningslinjer anbefaler således kun ikke-omfattende total ekstrafascial hysterektomi for lavrisiko tidligt stadie af livmoderhalskræft, som ikke er blevet udvidet til patienter med stadium IB2, og direkte konservativ kirurgi i denne population er sjældent rapporteret i litteraturen.

Neoadjuverende kemoterapi er almindeligt anvendt i præoperativ behandling af patienter med livmoderhalskræft med lokal tumordiameter >4 cm. Neoadjuverende kemoterapi kan reducere størrelsen af ​​tumorlæsionen, mindske risikoen for dyb mesenkymal infiltration af paracervikal væv, paracervikal metastaser og positive marginer for lymfeknudemetastaser, øge gennemførligheden af ​​radikal kirurgi og mindske andelen af ​​postoperativ adjuverende terapi. Der er stigende data, der understøtter, at hos patienter med tumorer ≥2 cm i diameter, cervikal konisering eller radikal hysterektomi efter neoadjuverende kemoterapi bevarer fertiliteten, og at andelen af ​​patienter med mellemliggende og høje risikofaktorer, der kræver postoperativ strålebehandling, falder betydeligt med bedre onkologisk og fertilitet resultater. Dette bringer også en ny daggry for patienter med stadium 1B2 livmoderhalskræft til at gennemgå konservativ kirurgi. Med den hurtige udvikling af immunterapifase og behandling kan den neoadjuvante behandlingsmodalitet i kombination med immuncheckpoint-hæmmere signifikant forbedre EFS, patologisk remissionsrate osv. i talrige solide tumorer. Immunterapi har opnået bemærkelsesværdige resultater i behandlingen af ​​fremskreden livmoderhalskræft, og behandlingsstrategien for immuncheckpoint-hæmmere kombineret med kemoterapi er blevet førstelinjebehandlingen af ​​fremskreden eller tilbagevendende PD-L1 ekspressionspositiv livmoderhalskræft, og cimeplizumab er blevet tilføjet som et foretrukket regime for andenlinjemedicinen til tilbagevendende metastatisk livmoderhalskræft i den nye NCCN-retningslinje fra 2024, som ikke er begrænset til PD-L1-ekspressionspositiv population. De seneste undersøgelser inden for livmoderhalskræft har vist, at introduktionen af ​​immunterapi i den neoadjuvante behandlingsfase i høj grad forbedrede den patologiske remissionsrate hos patienter med lokalt fremskreden livmoderhalskræft (IB3, IIA2 og tumordiameter ≥4 cm stadium IIB/IIIC1r) til 38 %, og yderligere analyse af patienternes postoperative patologiske faktorer viste, at incisionsmarginpositiviteten kun var 1,2 %, og frekvensen af ​​paracervikal vævsinfiltration var kun 2,5 %, i mellemtiden var 69 % af neo-adjuverende immunterapitumordiameter ≤2 cm , og mere end 50 % af patienterne havde dyb mesenkymal infiltration ≤1/3. Mekanistisk har flere og flere undersøgelser vist, at kemoterapi har en immunmodulerende effekt, og kemoterapeutiske midler, der almindeligvis anvendes i neoadjuverende kemoterapi til livmoderhalskræft, herunder cisplatin og paclitaxel, kan modulere effektor-T-celle-responsen ved at øge tumorantigeniciteten, hvilket inducerer immunogenes død. celler, forstyrre den immunsuppressive vej og forstærke effektor-T-celle-responsen for at regulere antitumor-T-celle-responser. Yderligere undersøgelser har vist, at sekventiel administration af kemoterapi efterfulgt af immunterapi bevarer PD-L1-hæmmernes evne til at aktivere immunresponset og kan være en overlegen doseringsstrategi. Derfor forventer vi, baseret på anvendelsen af ​​neoadjuverende kemoterapi i konservativ kirurgi for livmoderhalskræft og de seneste resultater og teoretiske grundlag for immunisering kombineret med neoadjuverende kemoterapi, at opnå konservativ kirurgisk behandling for patienter med stadium IB2 livmoderhalskræft gennem anvendelse af neoadjuverende immunterapi i stadium IB2 livmoderhalskræft ved at reducere patienters risikofaktorer for at opnå terapeutiske ConCerV-kriterier, der opfylder kriterierne for ekstrafascial total hysterektomi.

Cardunolizumab er verdens første PD-1/CTLA-4 bispecifikke tumorimmunterapi, der opnår immuncelleaktivering ved "dobbelt de-bremsning", dvs. indirekte frigivelse og aktivering af immunceller ved samtidig at hæmme de to immunsignal-checkpoint-veje for PD-1 og CTLA-4, hvilket øger immunaktiviteten og styrker antitumoreffekten. Anti-tumor aktivitet. Cadunilizumab, verdens første nye dobbelte antistoflægemiddel til tumorimmunterapi og det første nye bispecifikke antistoflægemiddel i Kina, blev godkendt af statens lægemiddeladministration i juni 2022 til behandling af patienter med tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft, som tidligere har svigtet platinholdigt kemoterapi. I det kliniske fase II-studie var antitumoraktiviteten af ​​cardunculus-monoterapi opmuntrende, og den langsigtede overlevelsesfordel var signifikant. Ved en median opfølgning på 14,6 måneder var den objektive remissionsrate for cardunculus monoterapi hos patienter med fremskreden livmoderhalskræft, som havde svigtet tidligere platinholdig kemoterapi, 32,3 %, hvor 14,1 % (14 tilfælde) opnåede fuldstændig remission, 18,2 % (18) tilfælde) opnåede delvis remission, og median OS var endnu ikke nået, med en 18-måneders OS-rate på 51,2 %. Derudover har cardunolizumab vist fremragende effektivitet og sikkerhed i kliniske forsøg i en række forskellige tumorer, herunder hepatocellulært karcinom, lungekræft og neuroendokrine tumorer.

Denne undersøgelse er et eksplorativt klinisk forsøg baseret på nyere undersøgelser af immuncheckpoint-hæmmere og neoadjuverende kemoterapi hos patienter med stadium IB2 (2018 FIGO) livmoderhalskræft, for at evaluere muligheden for ekstrafascial hysterektomi plus bækkenlymfeknudedissektion hos patienter efter cardunilizumab i kombination med platinum. -indeholdende kemoterapi som neoadjuverende immunterapi, for at observere behandlingsresponsraten, bivirkninger og komplikationer og for at vurdere patientoverlevelse.