Chemioimmunoterapia neoadiuvante e isterectomia extrafasciale per il cancro cervicale IB2

In Cina, il cancro della cervice è il tumore maligno del tratto riproduttivo femminile con il più alto tasso di incidenza e nel 2022 ci saranno circa 112.000 nuovi casi di cancro della cervice e 14.000 decessi in Cina, con un numero di casi di incidenza pari a 1/5 del totale globale. Negli ultimi anni, con la diagnosi precoce del cancro della cervice e l’ampia applicazione del vaccino HPV, sempre più pazienti sono stati diagnosticati in fase precoce, il che ha spinto i ricercatori a condurre studi e indagini approfonditi sul trattamento del cancro della cervice in fase iniziale. . condurre studi e indagini approfondite. Per molto tempo, il trattamento standard per il cancro della cervice in stadio iniziale è stato l’isterectomia radicale combinata con la dissezione dei linfonodi pelvici, con risultati soddisfacenti e tassi di sopravvivenza globale a 5 anni compresi tra il 73% e il 98%. Il nucleo dell’isterectomia radicale è l’isterectomia ampia, che garantisce la rimozione completa della cervice e del corpo uterino e raggiunge margini negativi. Tuttavia, questa procedura è associata ad elevate complicazioni. Oltre alla penetrazione legamentosa, nei tessuti parietali sono presenti importanti vasi neurovascolari, che aumentano il rischio di complicazioni intraoperatorie come sanguinamento, lesioni dei nervi, lesioni del tratto urinario e dell'intestino, ecc. Complicazioni postoperatorie come ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, defecazione difficoltà, stitichezza e disfunzioni sessuali possono verificarsi anche nell'immediato e nel lungo termine, causando seri problemi alla qualità della vita del paziente, in particolare all'armonia familiare e al ruolo sociale dei giovani pazienti. La realizzazione porta seri disturbi.

È stato controverso se l’isterectomia radicale sia necessaria per rimuovere il tessuto paracervicale nel cancro cervicale in stadio iniziale. Gli studi hanno riportato che la probabilità di infiltrazione paracervicale è inferiore all’1% nei pazienti con tumori di diametro inferiore a 2 cm, senza invasione linfovascolare e senza metastasi nei linfonodi pelvici, il che fornisce una base teorica per la chirurgia conservativa. L'isterectomia totale extrafasciale è una procedura chirurgica conservativa che non comporta la rimozione del tessuto parietale e può rappresentare un'alternativa sicura ed efficace all'isterectomia radicale come opzione per le pazienti con esigenze di fertilità senza riserve nel cancro cervicale in stadio iniziale e a basso rischio. Nel 2018, i ricercatori hanno utilizzato il database SEER per analizzare e raccogliere informazioni dal periodo gennaio 1998 a dicembre 2012 su pazienti a cui era stato diagnosticato un cancro cervicale in stadio IB1 tra gennaio 1998 e dicembre 2012, di età <45 anni, confrontando i due pazienti sottoposti a intervento chirurgico. Le modalità di esecuzione dell'escissione non radicale e dell'escissione radicale per il cancro cervicale, non hanno mostrato differenze significative nella sopravvivenza libera da malattia tra i due gruppi. Pertanto, la chirurgia radicale non ha mostrato risultati oncologici migliori rispetto alla conizzazione cervicale, all’isterectomia o alla sola isterectomia nelle pazienti con malattia in stadio IB1. Sulla base dello studio ConCerV, il primo studio prospettico multicentrico volto a valutare l’uso della chirurgia conservativa per il cancro della cervice in stadio iniziale e a basso rischio, le linee guida NCCN del 2023 suggeriscono che il cancro della cervice in stadio iniziale e a basso rischio dovrebbe essere trattato con la chirurgia manuale radicale. intervento chirurgico se soddisfa i criteri ConCerv (dimensione del tumore ≤2 cm, profondità di infiltrazione ≤10 mm e assenza di lesioni metastatiche all'imaging), è fattibile un approccio chirurgico conservativo, ovvero escissione del cono con margini negativi + dissezione linfonodale pelvica o SLN mappatura per coloro che preserveranno la fertilità e isterectomia totale extrafasciale + dissezione linfonodale pelvica o mappatura del SLN per coloro che non preserveranno la fertilità. In particolare, al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2023, uno studio internazionale randomizzato e controllato di fase III (SHAPE) avviato dal Canadian Cancer Trials Group ha confrontato il profilo prognostico di pazienti con cancro cervicale in stadio iniziale e a basso rischio che sono state sottoposte a isterectomia radicale e dissezione linfonodale pelvica con quelle sottoposte a isterectomia e dissezione linfonodale pelvica da sole, il che ha dimostrato che i pazienti sottoposti a isterectomia semplice avevano un tasso di recidiva pelvica a 3 anni non inferiore a quelli sottoposti a isterectomia radicale e che il Il gruppo sottoposto ad isterectomia semplice ha avuto un'incidenza significativamente inferiore di eventi avversi acuti e ritenzione urinaria postoperatoria e ha migliorato la funzione vaginale. Gli studi clinici di cui sopra forniscono una forte evidenza clinica a favore della chirurgia conservativa per il cancro cervicale in stadio iniziale e a basso rischio e hanno portato a una serie di importanti aggiornamenti delle linee guida, nonché a un ampliamento della nostra attenzione alla gestione chirurgica conservativa dei pazienti con cancro cervicale in stadio iniziale. cancro allo stadio 1B1 o superiore.

Per il cancro cervicale in stadio IB2 con diametro tumorale di 2-4 cm, l'attuale standard di cura è l'isterectomia radicale, con un tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni dell'87%. Un'analisi del database SEER del 2018 ha mostrato che la dimensione della lesione tumorale ≥ 2 cm era un fattore di rischio indipendente per la progressione della malattia e altri studi e revisioni della letteratura hanno dimostrato che la dimensione della lesione è uno dei più importanti predittori della prognosi, con un rischio di recidiva più elevato in modo statisticamente significativo per lesioni ≥ 2 cm. Ciò può essere correlato al fatto che diametri tumorali più grandi aumentano contemporaneamente la percentuale di infiltrazione interstiziale profonda vascolare-positiva, ecc., aumentando così i fattori di rischio postoperatori e la percentuale di pazienti che necessitano di terapia adiuvante dopo l'intervento. Pertanto, le attuali linee guida raccomandano solo l’isterectomia extrafasciale totale non estesa per il cancro cervicale in stadio iniziale a basso rischio, che non è stata estesa alle pazienti con stadio IB2, e la chirurgia conservativa diretta in questa popolazione è raramente riportata in letteratura.

La chemioterapia neoadiuvante è comunemente utilizzata nel trattamento preoperatorio di pazienti con cancro della cervice con diametro del tumore locale > 4 cm. La chemioterapia neoadiuvante può ridurre le dimensioni della lesione tumorale, diminuire il rischio di infiltrazione mesenchimale profonda del tessuto paracervicale, di metastasi paracervicali e margini positivi per metastasi linfonodali, aumentare la fattibilità della chirurgia radicale e diminuire la percentuale di terapia adiuvante postoperatoria. Esistono dati crescenti a sostegno del fatto che nelle pazienti con tumori di diametro ≥ 2 cm, la conizzazione cervicale o l’isterectomia radicale dopo chemioterapia neoadiuvante preserva la fertilità e che la percentuale di pazienti con fattori di rischio intermedi e alti che richiedono radioterapia postoperatoria diminuisce significativamente, con migliori risultati oncologici e di fertilità. risultati. Ciò rappresenta anche una nuova alba per le pazienti con cancro cervicale in stadio 1B2 che possono sottoporsi a un intervento chirurgico conservativo. Con il rapido sviluppo della fase e del trattamento immunoterapico, la modalità di trattamento neoadiuvante in combinazione con gli inibitori del checkpoint immunitario può migliorare significativamente l'EFS, il tasso di remissione patologica, ecc. in numerosi tumori solidi. L’immunoterapia ha ottenuto risultati notevoli nel trattamento del cancro della cervice avanzato e la strategia terapeutica degli inibitori del checkpoint immunitario combinati con la chemioterapia è diventata il trattamento di prima linea per il cancro della cervice avanzato o ricorrente con espressione positiva di PD-L1, e cimeplizumab è stato aggiunto come un regime preferito per il trattamento di seconda linea per il cancro cervicale metastatico ricorrente nella nuova linea guida NCCN del 2024, che non è limitato alla popolazione positiva all’espressione di PD-L1. Gli ultimi studi sul cancro della cervice hanno dimostrato che l’introduzione dell’immunoterapia nella fase di trattamento neoadiuvante ha notevolmente migliorato il tasso di remissione patologica delle pazienti con cancro della cervice localmente avanzato (IB3, IIA2 e diametro del tumore ≥4 cm stadio IIB/IIIC1r) al 38%, e un'ulteriore analisi dei fattori patologici postoperatori dei pazienti ha mostrato che il tasso di positività del margine di incisione era solo dell'1,2% e il tasso di infiltrazione del tessuto paracervicale era solo del 2,5%, mentre il 69% del diametro del tumore con immunoterapia neoadiuvante ≤2 cm e più del 50% dei pazienti presentava un'infiltrazione mesenchimale profonda ≤1/3. Meccanicamente, sempre più studi hanno dimostrato che la chemioterapia ha un effetto immunomodulatore e gli agenti chemioterapeutici comunemente usati nella chemioterapia neoadiuvante per il cancro cervicale, inclusi cisplatino e paclitaxel, possono modulare la risposta delle cellule T effettrici aumentando l’antigenicità del tumore, inducendo la morte delle cellule immunogeniche. cellule T, interrompendo la via immunosoppressiva e migliorando la risposta delle cellule T effettrici per regolare le risposte delle cellule T antitumorali. Ulteriori studi hanno dimostrato che la somministrazione sequenziale di chemioterapia seguita da immunoterapia preserva la capacità degli inibitori PD-L1 di attivare la risposta immunitaria e può rappresentare una strategia di dosaggio superiore. Pertanto, sulla base dell’applicazione della chemioterapia neoadiuvante nella chirurgia conservativa del cancro della cervice e delle ultime scoperte e basi teoriche sull’immunizzazione combinata con la chemioterapia neoadiuvante, ci aspettiamo di ottenere un trattamento chirurgico conservativo per le pazienti con cancro della cervice in stadio IB2 attraverso l’applicazione dell’immunoterapia neoadiuvante in cancro cervicale in stadio IB2 riducendo i fattori di rischio delle pazienti per raggiungere i criteri terapeutici ConCerV che soddisfano i criteri per l’isterectomia totale extrafasciale.

Cardunolizumab è la prima immunoterapia tumorale bispecifica PD-1/CTLA-4 al mondo che raggiunge l'attivazione delle cellule immunitarie mediante "doppia de-frenatura", ovvero rilasciando e attivando indirettamente le cellule immunitarie inibendo simultaneamente le due vie di checkpoint della segnalazione immunitaria di PD-1 e CTLA-4, migliorando così l'attività immunitaria e rafforzando l'effetto antitumorale. Attività antitumorale. Cadunilizumab, il primo nuovo farmaco a doppio anticorpo al mondo per l’immunoterapia antitumorale e il primo nuovo farmaco a base di anticorpi bispecifici in Cina, è stato approvato dalla State Drug Administration nel giugno 2022 per il trattamento di pazienti con cancro cervicale recidivante o metastatico che avevano precedentemente fallito il trattamento con platino. chemioterapia. Nello studio clinico di Fase II, l’attività antitumorale della monoterapia con carduncolo è stata incoraggiante e il beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine è stato significativo. Ad un follow-up mediano di 14,6 mesi, il tasso di remissione oggettiva della monoterapia con carduncolo nelle pazienti con cancro cervicale avanzato che avevano fallito una precedente chemioterapia contenente platino è stato del 32,3%, con il 14,1% (14 casi) che ha raggiunto la remissione completa, il 18,2% (18 casi) casi) ottenendo una remissione parziale e l’OS mediana non era ancora stata raggiunta, con un tasso di OS a 18 mesi del 51,2%. Inoltre, cardunolizumab ha dimostrato eccellente efficacia e sicurezza negli studi clinici su una varietà di tumori, tra cui il carcinoma epatocellulare, il cancro del polmone e i tumori neuroendocrini.

Questo studio è uno studio clinico esplorativo basato su studi recenti sugli inibitori del checkpoint immunitario e sulla chemioterapia neoadiuvante in pazienti con cancro cervicale in stadio IB2 (FIGO 2018), per valutare la fattibilità dell'isterectomia extrafasciale più dissezione linfonodale pelvica in pazienti dopo cardunilizumab in combinazione con platino -contenente chemioterapia come immunoterapia neoadiuvante, per osservare il tasso di risposta al trattamento, gli effetti avversi e le complicanze e per valutare la sopravvivenza del paziente.