Quimioimunoterapia neoadjuvante e histerectomia extrafascial para câncer cervical IB2

Na China, o câncer cervical é o tumor maligno do trato reprodutivo feminino com maior taxa de incidência, e haverá cerca de 112.000 novos casos de câncer cervical e 14.000 mortes na China em 2022, com o número de casos de incidência representando 1/5 do total mundial. Nos últimos anos, com a detecção precoce do cancro do colo do útero e a ampla aplicação da vacina contra o HPV, cada vez mais pacientes foram diagnosticados numa fase precoce, o que levou os investigadores a realizar estudos e investigações aprofundados sobre o tratamento do cancro do colo do útero precoce. . para realizar estudos e investigações aprofundados. Durante muito tempo, o tratamento padrão para o câncer cervical em estágio inicial foi a histerectomia radical ampla combinada com a dissecção dos linfonodos pélvicos, com resultados satisfatórios e taxas de sobrevida global em 5 anos variando de 73% a 98%. O cerne da histerectomia radical é a histerectomia ampla, que garante a remoção completa do colo do útero e do corpo uterino e atinge margens negativas. No entanto, este procedimento está associado a complicações elevadas. Além da penetração ligamentar, existem importantes vasos neurovasculares nos tecidos parietais, o que aumentará o risco de complicações intraoperatórias, como sangramento, lesão nervosa, lesão do trato urinário e intestinal, etc. dificuldades, constipação e disfunção sexual também podem ocorrer no futuro imediato e a longo prazo, o que causará sérios problemas à qualidade de vida do paciente, especialmente à harmonia familiar e ao papel social dos pacientes jovens. A realização traz sérios distúrbios.

Tem sido controverso se a histerectomia radical é necessária para remover tecido paracervical no câncer cervical em estágio inicial. Estudos relataram que a probabilidade de infiltração paracervical é inferior a 1% em pacientes com tumores com menos de 2 cm de diâmetro, sem invasão linfovascular e sem metástase nos linfonodos pélvicos, o que fornece uma base teórica para a cirurgia conservadora. A histerectomia total extrafascial é um procedimento cirúrgico conservador que não envolve a remoção de tecido parietal e pode ser uma alternativa segura e eficaz à histerectomia radical como uma opção para pacientes com necessidades de fertilidade sem reservas no câncer cervical em estágio inicial e de baixo risco. Em 2018, os pesquisadores usaram o banco de dados SEER para analisar e coletar informações do período de janeiro de 1998 a dezembro de 2012 sobre pacientes que foram diagnosticados de janeiro de 1998 a dezembro de 2012 e que tinham <45 anos de idade com câncer cervical em estágio IB1, comparando os dois procedimentos cirúrgicos. modalidades de realização de excisão não radical e excisão radical para câncer cervical, não mostraram diferença significativa na sobrevida livre de doença entre os dois grupos. Assim, a cirurgia radical não apresentou melhores resultados oncológicos em comparação à conização cervical, histerectomia ou histerectomia isolada em pacientes com doença em estágio IB1. Com base no estudo ConCerV, o primeiro estudo prospectivo multicêntrico para avaliar o uso de cirurgia conservadora para câncer cervical de baixo risco em estágio inicial, as diretrizes da NCCN de 2023 sugerem que o câncer cervical de baixo risco em estágio inicial deve ser tratado com métodos radicais. cirurgia se atender aos critérios ConCerv (tamanho do tumor ≤2 cm, profundidade de infiltração ≤10 mm e sem lesões metastáticas na imagem), uma abordagem cirúrgica conservadora é viável, ou seja, excisão em cone com margens negativas + dissecção de linfonodos pélvicos ou SLN mapeamento para aqueles que preservarão a fertilidade, e histerectomia extrafascial total + dissecção de linfonodos pélvicos ou mapeamento do SLN para aqueles que não preservarão a fertilidade. Em particular, na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2023, um ensaio internacional randomizado controlado de fase III (SHAPE) iniciado pelo Canadian Cancer Trials Group comparou o perfil prognóstico de pacientes com câncer cervical em estágio inicial e de baixo risco que foram submetidas à histerectomia radical e dissecção dos linfonodos pélvicos com aquelas que foram submetidas apenas à histerectomia e à dissecção dos linfonodos pélvicos, o que mostrou que os pacientes submetidos à histerectomia simples tiveram uma taxa de recorrência pélvica em 3 anos não inferior àquelas que foram submetidas à histerectomia radical, e que o O grupo de histerectomia simples teve uma incidência significativamente menor de eventos adversos agudos e retenção urinária pós-operatória e melhorou a função vaginal. Os ensaios clínicos acima fornecem fortes evidências clínicas para cirurgia conservadora para câncer cervical em estágio inicial e de baixo risco e levaram a uma série de atualizações importantes das diretrizes, bem como a uma expansão de nosso foco no tratamento cirúrgico conservador de pacientes com câncer cervical em estágio inicial. câncer no estágio 1B1 ou superior.

Para o câncer cervical em estágio IB2 com diâmetros tumorais de 2 a 4 cm, o padrão atual de tratamento é a histerectomia radical, com uma taxa de sobrevida livre de recorrência em 5 anos de 87%.Uma análise do banco de dados SEER de 2018 mostrou que o tamanho da lesão tumoral ≥ 2 cm foi um fator de risco independente para progressão da doença, e outros estudos e revisões da literatura mostraram que o tamanho da lesão é um dos mais importantes preditores de prognóstico, com risco estatisticamente significativamente maior de recorrência para lesões ≥2 cm. Isso pode estar relacionado ao fato de que diâmetros tumorais maiores aumentam simultaneamente a proporção de infiltração intersticial profunda vascular positiva, etc., aumentando assim os fatores de risco pós-operatórios e a proporção de pacientes que necessitam de terapia adjuvante após a cirurgia. Assim, as diretrizes atuais recomendam apenas a histerectomia extrafascial total não extensa para câncer cervical em estágio inicial de baixo risco, o que não foi estendido a pacientes com estágio IB2, e a cirurgia conservadora direta nesta população é raramente relatada na literatura.

A quimioterapia neoadjuvante é comumente utilizada no tratamento pré-operatório de pacientes com câncer cervical com diâmetro local do tumor >4 cm. A quimioterapia neoadjuvante pode reduzir o tamanho da lesão tumoral, diminuir o risco de infiltração mesenquimal profunda do tecido paracervical, metástase paracervical e margens positivas para metástase linfonodal, aumentar a viabilidade da cirurgia radical e diminuir a proporção de terapia adjuvante pós-operatória. Há dados crescentes que sustentam que em pacientes com tumores ≥2 cm de diâmetro, a conização cervical ou histerectomia radical após quimioterapia neoadjuvante preserva a fertilidade e que a proporção de pacientes com fatores de risco intermediário e alto que necessitam de radioterapia pós-operatória diminui significativamente, com melhores condições oncológicas e de fertilidade. resultados. Isto também traz um novo amanhecer para pacientes com câncer cervical em estágio 1B2 serem submetidos a cirurgia conservadora. Com o rápido desenvolvimento da fase e do tratamento da imunoterapia, a modalidade de tratamento neoadjuvante em combinação com inibidores do ponto de controle imunológico pode melhorar significativamente o EFS, a taxa de remissão patológica, etc. A imunoterapia alcançou resultados notáveis ​​no tratamento do câncer cervical avançado, e a estratégia de tratamento de inibidores de checkpoint imunológico combinados com quimioterapia tornou-se o tratamento de primeira linha para câncer cervical avançado ou recorrente com expressão positiva de PD-L1, e o cimeplizumabe foi adicionado como um regime preferido para a medicação de segunda linha para câncer cervical metastático recorrente na nova diretriz da NCCN de 2024, que não se limita à população com expressão positiva de PD-L1. Os estudos mais recentes sobre câncer cervical mostraram que a introdução da imunoterapia na fase de tratamento neoadjuvante melhorou muito a taxa de remissão patológica de pacientes com câncer cervical localmente avançado (IB3, IIA2 e diâmetro tumoral ≥4cm estágio IIB/IIIC1r) para 38%, e uma análise mais aprofundada dos fatores patológicos pós-operatórios dos pacientes mostrou que a taxa de positividade da margem de incisão foi de apenas 1,2%, e a taxa de infiltração do tecido paracervical foi de apenas 2,5%, enquanto isso, 69% do diâmetro do tumor da imunoterapia neoadjuvante ≤2 cm , e mais de 50% dos pacientes apresentavam infiltração mesenquimal profunda ≤1/3. Mecanisticamente, mais e mais estudos têm mostrado que a quimioterapia tem um efeito imunomodulador, e os agentes quimioterápicos comumente usados ​​na quimioterapia neoadjuvante para câncer cervical, incluindo cisplatina e paclitaxel, podem modular a resposta das células T efetoras, aumentando a antigenicidade tumoral, induzindo a morte de células imunogênicas. células, interrompendo a via imunossupressora e aumentando a resposta das células T efetoras para regular as respostas das células T antitumorais. Outros estudos demonstraram que a administração sequencial de quimioterapia seguida de imunoterapia preserva a capacidade dos inibidores de PD-L1 de ativar a resposta imune e pode ser uma estratégia de dosagem superior. Portanto, com base na aplicação da quimioterapia neoadjuvante em cirurgia conservadora para câncer cervical e nas últimas descobertas e bases teóricas da imunização combinada com quimioterapia neoadjuvante, esperamos alcançar o tratamento cirúrgico conservador para pacientes com câncer cervical em estágio IB2 através da aplicação de imunoterapia neoadjuvante em câncer cervical em estágio IB2, reduzindo os fatores de risco dos pacientes para atingir os critérios terapêuticos do ConCerV que atendem aos critérios para histerectomia total extrafascial.

Cardunolizumabe é a primeira imunoterapia tumoral biespecífica PD-1/CTLA-4 do mundo que atinge a ativação de células imunológicas por "dupla desfrenagem", ou seja, liberando e ativando indiretamente células imunológicas inibindo simultaneamente as duas vias de checkpoint de sinalização imunológica de PD-1 e CTLA-4, aumentando assim a atividade imunológica e fortalecendo o efeito antitumoral. Atividade antitumoral. O cadunilizumab, o primeiro novo medicamento com anticorpos duplos do mundo para imunoterapia tumoral e o primeiro novo medicamento com anticorpos biespecíficos na China, foi aprovado pela Administração Estatal de Medicamentos em junho de 2022 para o tratamento de pacientes com câncer cervical recorrente ou metastático que anteriormente falharam na administração de medicamentos contendo platina. quimioterapia. No ensaio clínico de Fase II, a atividade antitumoral da monoterapia com cardúnculo foi encorajadora e o benefício de sobrevivência a longo prazo foi significativo. Em um acompanhamento médio de 14,6 meses, a taxa objetiva de remissão da monoterapia com cardúnculo em pacientes com câncer cervical avançado que falharam na quimioterapia anterior contendo platina foi de 32,3%, com 14,1% (14 casos) alcançando remissão completa, 18,2% (18 casos) alcançando remissão parcial, e a SG mediana ainda não havia sido alcançada, com uma taxa de SG em 18 meses de 51,2%. Além disso, o cardunolizumab demonstrou excelente eficácia e segurança em ensaios clínicos numa variedade de tumores, incluindo carcinoma hepatocelular, cancro do pulmão e tumores neuroendócrinos.

Este estudo é um ensaio clínico exploratório baseado em estudos recentes de inibidores de checkpoint imunológico e quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer cervical em estágio IB2 (2018 FIGO), para avaliar a viabilidade de histerectomia extrafascial mais dissecção de linfonodos pélvicos em pacientes após cardunilizumabe em combinação com platina -contendo quimioterapia como imunoterapia neoadjuvante, para observar a taxa de resposta ao tratamento, efeitos adversos e complicações, e para avaliar a sobrevida do paciente.